ИСТИНА

Диагностика и лечение онкологических заболеваний на молекулярном уровне может быть достигнута путём применения меченных радионуклидами молекул, характеризующихся сродством к опухолевым клеткам. Изотопы меди: Cu-64 (позитрон-эмиттер) и Cu-67 (бета--эмиттер) могут быть использованы как отдельно - для диагностики Cu-64, для терапии Cu-67, так и для тераностики – попеременное или совместное мечение молекулы-вектора. Аналогично возможно применение Ga-68 (позитрон-эмиттер, ПЭТ диагностика) и Ga-67 (гамма- и Оже-эмиттер, ОФЭКТ диагностика и терапия). Альфа-излучающие изотопы висмута Bi-212 и Bi-213 уже демонстрируют свою перспективность в клинических испытаниях, а использование позитрон-излучающего Zr-89 очень эффективно при использовании молекул с длительной фармакокинетикой ввиду его периода полураспада 78 ч. Известные и применяемые на сегодняшний день хелаторы в радиофармпрепаратах для катионов радионуклидов не позволяют использование некоторых биологических молекул ввиду необходимости повышения температуры синтеза комплекса до 100°С либо характеризуются образованием нестабильных in vivo комплексов. В данном проекте планируется получить и охарактеризовать новые комплексные соединения рассматриваемых катионов для создания на их основе радиофармпрепаратов с представленными радионуклидами. Для этого будут получены три серии новых полиаминных лигандов как макроциклических, так и ациклических, исследованы их комплексообразующие свойства по отношению к данным катионам, которые представляют собой широкий диапазон по химическим свойствам ввиду различной проявляемой ими степени окисления и мягкости-жесткости по Пирсону, а также радиусу иона - свойствам, главным образом определяющим координационную химию катиона.

Diagnosis and treatment of cancer at the molecular level can be achieved by the application of radiolabeled molecules possessing affinity for tumor cells. Copper isotopes: Cu-64 (positron emitter) and Cu-67 (beta emitter) can be used both separately for the diagnosis by Cu-64, for therapy by Cu-67, and for theranostics - alternately or jointly labeling of a molecule- vector. Similarly, it is possible to use Ga-68 (positron emitter, PET diagnostics) and Ga-67 (gamma and Auger emitter, SPECT diagnostics and therapy). The alpha-emitting bismuth isotopes Bi-212 and Bi-213 are already promising in clinical trials, and the use of positron-emitting Zr-89 is very effective when using molecules with long-term pharmacokinetics due to its half-life of 78 hours. Known and currently used chelators in the radiopharmaceuticals for cations of radionuclides don’t allow the use of some biological molecules due to necessity to increase the temperature of synthesis of complex up to 100°C or are characterized by the formation of unstable in vivo complexes. In this project it is planned to obtain and characterize the new complex compounds of the cations under consideration to create on their basis radiopharmaceuticals with the presented radionuclides. For this, three series of new polyamine ligands, both macrocyclic and acyclic, will be obtained. Their complexing properties with respect to these cations will be studied. These cations are in a wide range of chemical properties due to their varying oxidation state and Pearson hardness, as well as the ionic radius ion - properties, mainly determining the coordination chemistry of the cation.

В ходе выполнения данного проекта будет охарактеризовано комплексообразование ряда двух- и трёхзарядных катионов с тремя сериями новых ациклических и макроциклических лигандов. В первую очередь для всех лигандов будут определены их кислотно-основные характеристики, без которых невозможно определение констант комплексообразования с катионами. Будут определены стехиометрии и константы устойчивости комплексов новых лигандов с катионами Cu2+, Ga3+, Bi3+, Zr4+ в модельных растворах методами потенциометрии и радиоактивных индикаторов. Будет проведено систематическое исследование комплексообразующей способности лигандов с различной основой (ациклической, ациклической с циклическим фрагментом и макроциклическим) для подвесных групп и различными подвесными группами, включая пиколинатные, карбоксильные и фенольные, по отношению к катионам, обладающим различными химическими свойствами. Комплексы с наибольшими константами устойчивости будут исследованы на стабильность в условиях присутствия конкурентных ионов и сывороточных белков in vitro, что позволит отобрать соединения для тестирования in vivo. Изучение состава и структуры образуемых комплексов будет проводиться современнными физико-химическими методами: ВЭЖХ, РСА при получении кристаллов, масс-спектрометрии, оптической спектроскопии, спектроскопии рентгеновского поглощения. По завершению проекта планируется: • Разработать методы синтеза неизвестных ранее 3-х типов бифункциональных комплексонов. • Провести изучение их комплексообразующих свойств, выявить влияние структурных факторов на прочность и селективность образующихся комплексов. • Определить перспективность синтезированных новых лигандов для связывания радиоактивных катионов. Таким образом, в рамках проекта будут разработаны лиганды, в которых мы предполагаем, что увеличение предорганизованности к комплексообразованию обеспечит высокие константы, устойчивость к действию биомолекул и селективность комплексообразования. Эта идея будет проверена в проекте, что позволит предложить перспективные для разработки радиофармпрепаратов компоненты. Кроме того, полученные данные расширят знания о координационной химии рассматриваемых катионов и полиаминных лигандов, в целом.