![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Проект посвящен синтезу макроциклических псевдопептидов исходя из соединений, содержащих ацетиленовый фрагмент в альдегидной и аминной частях молекулы, а также изучение особенностей и закономерностей макроциклизации бифункциональных пептидов, содержащих ацетиленовый фрагмент и азидную функцию.
This project is devoted to synthesis of macrocyclic pseudopeptides starting from compounds which contain acetylenic fragments. The aim of the project is to investigate the specifics and regularity of macrocyclization of bifuntional peptides, which contain acetylenic fragments and azide funtionality
грант Президента РФ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Триазолсодержащие макроциклические псевдопептиды |
Результаты этапа: По результатам выполнения этапа 1 достигнуты следующие результаты: 1. Подготовлен обзор, посвященный проблеме получения пептидных макроциклов на основе внутримолекулярной click-реакции — [2+3]-циклоприсоединения ацетиленов и азидов, приводящей к образованию фрагмента 1,2,3-триазолов. В обзоре обсуждается важность данного класса макроциклических пептидов и общий подход к их синтезу. Собраны литературные данные по таким реакциям в присутствии катализаторов на основе Си (I) и Ки (II), а также термические циклизации, открывающие возможность получения как 1,4-, так и 1,5-дизамещенных 1,2,3-триазолов. Особое внимание уделено Уги/Click-стратегии синтеза макроциклических пептидов. Показано, что этот подход является эффективным методом получения разнообразных макроциклов. 2.Разработан новый метод синтеза трипептидной части алкалоидов жаспамида и хондрамида с использованием реакции Уги. Описанный подход требует меньшего числа стадий синтеза, поэтому является более эффективным по сравнению другими литературными способами синтеза пептидных частей этих природных продуктов. С целью того, чтобы открыть доступ к аналогам этих натуральных продуктов было получено большое семейство пептидов с различными заместителями в положении 2 индольного фрагмента. 3. Оптически активные ОВО-эфиры альфа-(тетразол-l-ил)-замещенных кислот были получены из соответствующих ОВО-эфиров альфа-изоцианоацетатов и триметилсилилазида с выходом до 92%. Последующий кислотный гидролиз протекает без эпимеризации и позволяет получать энантиомерно чистые альфа-(тетразол -l-ил)-замещенные карбоновые кислоты с выходом до 89%. 4. Разработан синтез синтез новых бета-аминоборонатных пептидомиметиков из амфотерных альфа-борилальдегидов в многокомпонентной реакции Ugi. Мягкий метод снятия защиты обеспечивает свободные и стабильные формы борной кислоты молекул-мишеней, которые демонстрируют заметную устойчивость к протодеборилированию. Несмотря на присутствие кислотного бора Льюиса, нет никаких свидетельств гидролиза соседнего амида через 5- или 6-членное кольцевое промежуточное соединение. Эта методология должна облегчить разработку библиотек новых борсодержащих антибиотиков и противогрибковых агентов. По результатам выполнения этапа 1 проекта подготовлено всего 12 публикаций, из которых 4 публикации являются статьями, цитируемыми в базах данных Scopus и Web of Science (WoS). Также в ходе выполнения этапа проекта Зарезиным Д.П. подготовлена и защищена диссертация на соискание ученой степени кандидата химических наук на тему "Синтез пептидов и пептидомиметиков на основе многокомпонентных реакций с изоцианидами". | ||
2 | 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Триазолсодержащие макроциклические псевдопептиды |
Результаты этапа: По итогам выполнения этапа проекта достигнуты следующие результаты: 1. В рамках проекта нами подготовлен обзор посвящен химии макроциклических пептидов, имеющих гетероциклические фрагменты в их структуре. Эти мотивы присутствуют во многих природных соединениях и синтетических макроциклах, предназначенных для конкретной биохимической мишени. Тиазол и оксазол являются особенно распространенными компонентами встречающихся в природных макроциклических пептидных молекулах. Это объясняется тем, что тиазольные и оксазольные кольца образуются из остатков цистеина, серина и треонина. Другие гетероарильные группы встречаются реже. В последнее время появились новые и усовершенствованные технологии получения природных макроциклов, которые обобщены в этом обзоре. 2. Нами предложен эффективный энантиоселективный синтез тиазолсодержащих α-перфторалкилированных 5–7-членных аминов. Разработана короткая синтетическая последовательность к целевым производным тиазола на основе перфторалкилированных циклических иминов. Энантиоселективная реакция Штрекера с последующей трансформацией цианогруппы в тиоамидный фрагмент протекает очень эффективно с выходами до 99% и энантиоселективно до 99% ее. Последующий синтез тиазола по Ганчу приводит к образованию тиазолинов в качестве стабильных продуктов (выходы до 98%). Наконец, дегидратация тиазолинов позволяет синтезировать целевые производные тиазола. 3. Разработан эффективный синтез 12–28-членных макроциклических пептидомиметиков, содержащих фрагменты 1,2,3-триазола и остатки пролина или пипеколиколиновой кислот. Соответствующие линейные пептидомиметики были получены по реакции Уги с выходами до 86%. Последующая CuAAC клик-макроциклизация продемонстрировала возможность синтеза мономерных (12-и 13-членных) или димерных (24-, 26- и 28-членных) макроциклов с выходами до 98% как для алифатических, так и ароматических производных. 4. Ugi-click стратегия была использована для синтеза 12–28-членных макроциклических пептидомиметиков, содержащих фрагмент 1,2,3-триазола. Реакция Ugi с кислотными компонентами, содержащими ацетиленовые фрагменты и азидоизоцианидами дала соответствующие пептидомиметики с выходами до 97%. Последующая CuAAC клик-макроциклизация с этими бифункциональными субстратами, содержащими как ацетиленовые, так и азидные группы, позволяет эффективно синтезировать либо мономерные (12- и 13-членные) или димерные (24-, 26- и 28-членные) макроциклы, полученные с выходами до 85%. Таким образом, за 2-ой год выполнения проекта подготовлено и опубликовано 4 статьи в журналах, цитируемых в базах данных Scopus и Web of Science (WoS). Также результаты работы представлены на Международной конференции "Марковниковский конгресс" в виде устных и стендовых докладов. Суммарно 2-ой год опубликовано не менее 15 работ. Также по результатам выполнения проекта подготовлены и прошли процедуру защиты 3 диссертации на соискание ученой степени кандидата химических наук. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".
№ | Имя | Описание | Имя файла | Размер | Добавлен |
---|