ИСТИНА

Проблема специфического воздействия на опухолевые клетки в настоящее время не является решенной. На молекулярном уровне опухолевые клетки очень похожи на нормальные. В отличии от нормальных, опухолевые клетки, как правило, содержат на своей поверхности значительно большее количество трансмембранных белков-рецепторов ErbB семейства (HER/Neu/EGFR/ErbB). Гиперэкспрессия генов ErbB-рецепторов также во многом определяет усиленную пролиферацию клеток и негативные прогнозы развития заболевания. Существующие в настоящий момент химиотерапевтические препараты, в том числе и так называемые таргетные, не способны распознавать раковые клетки и действуют также и на здоровые, вызывая тяжелые побочные эффекты и плохую переносимость лечения. Настоящий проект посвящен созданию препаратов, связывающихся с клеткой только в том случае, когда целевые рецепторы гиперэкспрессируются и кластеризуются на ее поверхности, что часто происходит в случае раковых клеток. Для этого планируется при помощи сайт-направленного мутагенеза понизить константу связывания лиганда с целевым ErbB-рецептором как минимум на порядок либо использовать лиганды с исходно пониженной константой связывания. Восстановить связывание можно будет объединив через длинные спейсеры несколько лигандов (от 10 шт.) на дендритной матрице. В этом случае аддитивность слабых взаимодействий приведет к «восстановленному» связыванию. При этом связывание с нормальными клетками, где кластеризация рецепторов обычно минимальна, будет незначительным. Таким образом мы попытаемся создать препараты с дендритным строением, которые будут распознавать в основном раковые клетки, гиперэкспрессирующие ErbB-рецепторы. В результате планируется получить соединения с действительно адресным связыванием. Для достижения поставленных целей необходимо участие как химиков-синтетиков для синтеза дендритных матриц и функциональных соединений для модификации белковых препаратов, так и биохимиков и генных инженеров для получения рекомбинантных белковых лигандов для связывания с целевыми объектами, а также клеточных биологов для тестирования полученных препаратов на живых клетках. В рамках данного проекта планируется диагностическое применение дендритных соединений с флуоресцентными заместителями. В дальнейшем при помощи таких дендримеров к раковым клеткам можно будет доставлять препараты, обладающие терапевтическими свойствами, к примеру, порфирины для ФДТ, токсины, иммунитет-активирующие цитокины и т.д.

The problem of specific influence on tumor cells is not currently solved. At the molecular level, tumor cells are very similar to normal cells. Unlike normal cells, tumor cells usually contain on their surface a much larger number of transmembrane ErbB receptors (HER/Neu/EGFR/ErbB). Hyperexpression of ErbB receptor genes also determines the increased proliferation of cells and negative prognosis of the development of the disease. The currently available chemotherapeutic drugs, including the so-called targeted, are not able to recognize cancer cells and act on healthy ones as well, causing severe side effects and poor tolerance to treatment. This project is devoted to the creation of drugs that bind to the cell only when the target receptors are overexpressed and clustered on its surface. This often occurs in the case of cancer cells. For this purpose, it is planned, to lower the binding constant of the ligand to the target ErbB receptor by at least an order of magnitude by means of site-directed mutagenesis or to use ligands with an initially lower binding constant. Recovery of the binding can be achieved by combining of several ligands (from 10 pcs) through long spacers on the dendritic matrix. In this case, the additive nature of weak interactions will lead to a "restored" binding. At the same time, binding to normal cells, where clustering of receptors is usually minimal, will be insignificant. Thus we will try to create drugs with dendritic structure, which will distinguish mainly cancer cells, hyperexpression ErbB receptors. Thus we will try to create drugs with dendritic structure, which will distinguish mainly cancer cells, hyperexpression ErbB receptors. To achieve the goals it is required to use efforts of chemists-synthetics for the synthesis of dendritic matrix and functional compounds to modify protein drugs, biochemists and genetic engineers for the preparation of recombinant protein ligands for binding to their targets, and cell biologists for testing of drugs on living cells. Within the framework of this project, it is planned to use dendritic compounds with fluorescent substitutes. In the future, with the help of such dendrimers, it will be possible to deliver drugs with therapeutic properties to cancer cells, for example, porphyrins for PDT, toxins, immunity-activating cytokines, etc.