Методология синтеза биологически активных гетероциклов с атомарной точностью и биолюминесцентных меток на их основеНИР

Biologically active heterocycles and bioluminescent agents on their base: atom precision synthetic methodology

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 28 апреля 2016 г.-31 декабря 2016 г. Методология синтеза биологически активных гетероциклов с атомарной точностью и биолюминесцентных меток на их основе
Результаты этапа: Ключевой особенностью данного Проекта является междисциплинарный подход к решению существующей фундаментальной научной проблемы – сочетание в одном творческом коллективе специалистов из различных областей химии – органический синтез, синтез комплексных соединений, фотофизика, исследование биологической активности. В течение первого года выполнения проекта были синтезированы модельные лиганды семейства пиразолов и пиразолинов. Были отработаны синтетические схемы, оптимизированы методики синтеза, по возможности проведено масштабирование до граммовых количеств, получены данные по составу и структуре соединений. Были синтезированы комплексные соединения редкоземельных элементов – Eu, Tb, Gd, La, Lu – с использованием всех типов органических лигандов. На первом этапе работы в качестве гетероатома был выбран атом кислорода, а поглощение увеличивали за счет увеличения степени сопряжения лиганда. Были получены бензофуранаты лантанидов и изучен бензофуранат-2 европия, чтобы выяснить, отвечает ли он четырем основным требованиям к материалам биомаркеров, а именно: 1) высокая интенсивность люминесценции; 2) высокая растворимость; 3) отсутствие диссоциации в растворе, 4) высокое поглощение. Комплексы Ln(BFC)3(H2O)3 (Ln = Eu, Gd, Tb) синтезировали реакцией 50% избытка мокрого свежеприготовленного Ln(OH)3 (из водного аммиака и LnCl3·6H2O, 0,93 ммоль) и H(BFC) (1,85 ммоль) в смеси ацетон-метанол (3:1, 20 мл). Избыток гидроксида отфильтровывали и полученный раствор выпаривали на роторе (30 мин, 60 °С, 10 мм рт.ст.). Твердый продукт перекристаллизовывали из воды и сушили на воздухе. Кристаллы для монокристального рентгеновского анализа выращивали из смеси метанол-ацетон 1:3. В структуре Tb(BFC)3(MeOH)2·атомы кислорода метанола координируются металлом, ацетон - во второй координационной сфере. Комплекс в монокристалле имеет полимерную структуру со всеми СОО-группами, образующими мостики ?_1,3 между двумя атомами Tb. Атомы металла демонстрируют искаженную квадратную антипризматическую координацию с расстояниями Tb…Tb 4,3262 (4) и 5,2875 (5) A. Гетероатомы фураната не участвуют в координации, что не является неожиданностью, поскольку в КБСД [ F. Allen, Acta Crystallogr. Sect. B 58 (2002) 380–388] нет примеров связывания лантанидов с фурановым кислородом в присутствии COO-группы. По данным конфокальной микроскопии, Eu(BFC)3(H2O)3 обладает яркой люминесценцией в клетке в воде и DMSO. MTT тест показал отсутствие токсичности в обоих растворителях при концентрации вплоть до 8 g·l-1 в DMSO
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Методология синтеза биологически активных гетероциклов с атомарной точностью и биолюминесцентных меток на их основе
Результаты этапа: В течение второго года выполнения проекта синтезированы новые представители лигандов семейства пиразолов, триазолил-пиразолов и пиразолинов (всего 16 соединений). Отработаны синтетические схемы, оптимизированы методики синтеза, по возможности проведено масштабирование до граммовых количеств, получены данные по составу и структуре соединений. На основе полученных лигандов синтезированы комплексные соединения редкоземельных элементов – Eu, Tb, Gd, La, Lu – с использованием всех типов органических лигандов, как в заряженной, так и нейтральной форме. Получено и охарактеризовано 20 комплексных соединений. Все запланированные эксперименты проведены в соответствии с задачами данного Проекта - целенаправленным конструированием с применением идеологии «атомной точности» нескольких семейств карбоксилсодержащих гетероциклических соединений, последующим синтезом и как компонентов люминесцентных комплексов с редкоземельными элементами. По результатам работы за второй год выполнения проекта опубликовано 2 статьи в журналах, индексируемых Web of Science или Scopus, и 4 тезисов докладов на международных конференциях.
3 1 января 2018 г.-31 декабря 2019 г. Методология синтеза биологически активных гетероциклов с атомарной точностью и биолюминесцентных меток на их основе
Результаты этапа: В ходе выполнения работ 3-го года проекта продолжены исследования в области синтеза и проверки координационных свойств ряда пиразолкарбоновых кислот в отношении ряда РЗЭ. Полученные комплексные соединения изучены как агенты для биовизуализации. Начаты работы по получению азидных компонентов для [3+2]-азид-алкинового циклоприсоединения на основе производных пиразолкарбоновых кислот. Синтезированы и использованы для биовизуализации нетоксичные растворы Eu(PB2)3(H2O)2 и Eu(PB3)3(H2O)2 концентраций 40 мкМ, 20 мкМ и 10 мкМ в DMSO. Оба комплекса проявили интенсивную люминесценцию даже при низких концентрациях. Разнолигандные комплексы европия с фенантролином, не содержащие координированных молекул воды, не показали никакой специфической локализации в клетках, однако, они оказались ярко люминесцирующими в клеточных средах. РЛК Eu(fb1)3(BPhen) показал самую интенсивную люминесценцию из-за наиболее высокого кантового выхода. Таким образом, введение именно фенантролина может быть рекомендовано для использования РЛК европия в биовизуализации. Получены и охарактеризованы структурно изомерные метиловые эфиры дифенилпиразолкарбоновых кислот. Исследование координационных свойств альфа-изомера соответствующей свободной кислоты показало, что в случае комплексов с этим лигандом наблюдается яркая люминесценция. Таким образом, найденная в ходе выполнения 3-го года проекта комбинация двух подходов, а именно: увеличение степени сопряжения лиганда и введение гетероатома в ароматическую систему, позволяет получать ярко излучающие и водорастворимые комплексы, представляющие несомненный интерес для применения в биовизуализации.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".