ИСТИНА

Хорошо известно, что производные изоксазола обладают различными типами биологической активности, изоксазольный цикл входит в состав природных соединений и лекарственных препаратов. Для оценки значимости изоксазольного фрагмента следует отметить, что по степени распространенности изоксазол занимает 33-е место среди 351 гетероциклических систем, найденных в продаваемых на сегодняшний день лекарственных препаратах. Для направленного синтеза производных изоксазола с необходимыми свойствами наибольший интерес представляют полифункционализированные гетероциклы. В связи с этим, разработка новых методов синтеза функционально замещенных изоксазолов, а также методов функционализации гетероциклического фрагмента по всем возможным положениям является актуальной задачей органической и медицинской химии. С использованием опыта работы с нитрозамещенными гетероциклами в ходе выполнения Проекта впервые будет изучена реакция ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы 5-нитроизоксазолов под действием C-, N-, O-, S-, Hal-нуклеофилов, в результате чего будет разработан новый метод синтеза полизамещенных производных изоксазола с различными функциональными группами и фрагментами. На основе реакции ароматического электрофильного нитрования будет разработан метод синтеза неизвестных ранее 5-амино-4-нитроизоксазолов, содержащих дополнительную функциональную группу в положении 3 гетероцикла, перспективных для изучения биоактивности. Впервые арилзамещенные 5-метил-4-нитроизоксазолы будут систематически изучены в реакции конденсации с ароматическими альдегидами, в результате чего будут получены неизвестные ранее π-сопряженные гетероциклы ряда изоксазола. Известно, что π-сопряженные соединения широко используются в медицине в качестве флуоресцентных меток и зондов, позволяя изучать механизмы действия лекарственных препаратов. С учетом потенциальной биологической активности производных изоксазола, а также возможности применения их в качестве хемосенсоров, будет осуществлен направленный синтез π-сопряженных структур ряда изоксазола с целью получения флуорофоров нового типа. Будет также получена принципиально новая информация о фотофизических свойствах(спектры поглощения, флуоресценции) новых флуорофоров на основе изоксазолов.

Isoxazole derivatives are known to possess various types of biological activity; the isoxazole cycle is present in a number of natural compounds and drugs. For evaluation of the significance of isoxazole moiety one can note, that isoxazole ranks 33rd among 351 heterocyclic systems found in the marketed drugs. For target-oriented synthesis of isoxazole derivatives with practicable properties polyfunctionalized heterocycles are of utmost interest. Thus, the elaboration of novel synthetic approaches to isoxazole derivatives, as well as functionalization of the heterocyclic ring in all positions, is a challenge of organic and medicinal chemistry. Taking into account our experience in the field of nitroheterocycles, in this Project for the first time the reaction of the aromatic nucleophilic substitution of the nitro group in 5-nitroisoxazoles under the treatment with C-, N-, O-, S-, Hal nucleophiles will be studied. As a result, a novel synthetic approach to polysubstituted isoxazoles with different functional groups and fragments will be developed. Based on the reaction of aromatic electrophilic nitration, an approach to previously unknown 5-amino-4-nitroisoxazoles with additional functional group in position 3 of the heterocycle, which are promising for studying bioactivity, will be elaborated. For the first time aryl substituted 5-methyl-4-nitroisoxazoles will be systematically studied in condensation with aromatic aldehydes, and previously unknown π-conjugated isoxazole derivatives will be obtained. It is known that π- conjugated compounds are widely used in medicine as fluorescent labels and probes to study the mechanisms of the action of drugs. Taking into account the potential biological activity of isoxazole derivatives, as well as its application as chemosensors, the targeted synthesis of π-conjugated compounds based on isoxazole to obtain novel type of fluorophores will be accomplished. Novel essential information on the photophysical properties (absorption, fluorescence) of isoxazole-based fluorophores will be also obtained.

1) В результате изучения реакции ароматического нуклеофильного замещения нитрогруппы 5-нитроизоксазолов под действием различных нуклеофилов будет разработан общий препаративный метод синтеза новых полизамещенных изоксазолов, содержащих различные функциональные группы в положениях 3 и 5 гетероцикла. На основе реакции SNAr бис(нуклеофилов) с 5-нитроизоксазолами будет разработан метод синтеза функционализированных бис(изоксазолов) различного строения. 2) Будут найдены условия региоселективного нуклеофильного замещения нитрогрупп 3,5-динитроизоксазолов, в результате чего будет разработан метод синтеза 3- и 5-нитроизоксазолов, содержащих дополнительную функциональную группу в гетероциклическом кольце. 3) С использованием реакции ароматического электрофильного нитрования будет разработан общий метод синтеза 5-амино-4-нитроизоксазолов. 4) Разработанные методы будут использованы для синтеза большой серии новых гетероциклов ряда изоксазола, представляющих интерес для изучения биологической активности. 5) Будут найдены оптимальные условия реакции конденсации 5-метил-4-нитроизоксазолов, содержащих различные ароматические или гетероароматические заместители в положении 3 изоксазольного кольца, с ароматическими альдегидами. На основе изученных реакций будет разработан метод синтеза неизвестных ранее π-сопряженных систем ряда изоксазола с флуоресцентными свойствами и потенциальной биологической активностью. 6) Будет разработан новый синтетический подход к π-сопряженным системам, содержащим два изоксазольных фрагмента, на основе реакций конденсации 5-метил-4-нитроизоксазолов с полиненасыщенными бис(альдегидами), а также бис(4-нитроизоксазолов) с ароматическими альдегидами. 7) Будет изучено влияние природы заместителя в положении 4 изоксазольного цикла на флуоресцентные свойства π-сопряженных систем на основе изоксазола. Для этой цели будет проведен анализ флуоресцентных свойств 4-нитрозамещенных гетероциклов, а также продуктов восстановления нитрогруппы и последующего ацилирования аминогруппы. 8) Разработанные методы будут использованы для синтеза большой серии новых 5-стирилизоксазолов, представляющих интерес для изучения флуоресцентных свойств и биологической активности. 9) Для синтезированных π-сопряженных гетероциклов на основе изоксазола будут измерены спектры поглощения и флуоресценции в различных растворителях, определена зависимость спектральных характеристик от рН среды и различных добавок (ионы переходных металлов, лантанидов).

К настоящему времени имеется следующий научный задел: 1) Найдена новая реакция гетероциклизации электрофильных алкенов под действием комплекса тетранитрометан-триэтиламин, приводящая к ранее труднодоступным функционализированным 5-нитроизоксазолам. На основе найденной реакции был разработан общий препаративный метод синтеза 5-нитроизоксазолов с различными заместителями в положениях 3- и 4-гетероцикла. 2) В ходе изучения реакции восстановления 5-нитроизоксазолов были разработаны региоселективный метод синтеза к 5-аминоизоксазолов и метод синтеза новых 5-гидроксиламиноизоксазолов, содержащих тетрагидрофурановый фрагмент в молекуле. 3) Разработаны критерии ЯМР спектральных отнесений, изучена проблема региохимии замещенных нитроизоксазолов и их производных. 4) Для серий различных производных изоксазола, синтезированных с использованием разработанных нами методов, было проведено исследование противовирусной, противоопухолевой и антиоксидантной активности, найдены активные соединения, представляющие интерес для дальнейшего изучения.