ИСТИНА

Проект посвящен синтезу новых аналогов противоопухолевых соединений-лидеров рутения с мишень-ориентированными лигандами, а также изучению фармакокинетических параметров ранее отобранных соединений-лидеров и их новых аналогов и комплексному in vitro изучению механизма противоопухолевой активности на молекулярном и клеточном уровнях. Предполагается также подтверждение противоопухолевой активности в экспериментах in vivo. На основании полученных данных будет выявлена зависимость между структурой, важными фармакокинетическими характеристиками и противоопухолевой активностью. Данные исследования составят неотъемлемую и принципиально важную часть работы, необходимую для оценки возможности применения новых соединений рутения в качестве кандидатов в лекарственные средства, а также позволят оценить возможные направления дальнейших исследований металлосодержащих соединений с противоопухолевым эффектом действия. Комплекс биологических испытаний позволит выявить взаимосвязь «структура-активность» (SAR) и изучить механизм действия соединений-лидеров.

The project is devoted to the synthesis of antitumor ruthenium compounds with targeting ligands, as well as studies of pharmacokinetic parameters of previously selected lead-compounds and their new analogues and the complex in vitro study of the mechanism of action at the molecular and cellular levels. Confirmation of antitumor activity in in vivo experiments is also expected. Based on the obtained data, the relationship between structure, important pharmacokinetic characteristics and antitumor activity will be established. These studies will form a fundamentally important part of the work necessary to assess the possibility of using new ruthenium compounds as drug candidates, as well as to evaluate possible areas for further research on antitumor metal-based compounds. The "structure-activity relationship" (SAR) and mechanism of action of lead-compounds will be determined based on extensive biological experiments.

По окончании проекта планируется разработать синтетические подходы к получению аналогов рутениевых соединений-лидеров с биологически активными лигандами (лонидамин и бексаротен) обладающих стабильностью к гидролизу и быстрому лигандному обмену, наработать образцы соединений-лидеров и новых соединений, определить важные фармакокинетические параметры, значения цитотоксичности и противоопухолевой активности in vitro и in vivo, и изучить механизм действия соединений на молекулярном и клеточном уровне, определить взаимосвязь между структурой и биологической активностью.

Лаборатория биоэлементоорганической химии под руководством профессора Е.Р. Милаевой в МГУ имени М.В. Ломоносова работает в области неорганической медицинской химии. В течение последних лет группа проводила интенсивные исследования в области синтеза координационных и металлоорганических соединений как биогенных металлов, так и экзогенных - олова, золота, платины и рутения, обладающих противораковой активностью. Руководителем разработаны методологические подходы к получению биологически активных металлосодержащих соединений, изучению фармакокинетических характеристик и механизма биологической активности. Были получены библиотеки соединений на основе различных металлов: эндогенных (железо, кобальт, никель) и экзогенных (золото, олово, ртуть, рутений, платина) и изучена их биологическая активность в качестве кандидатов лекарственных субстанций против различных нозологий. Большая часть работ посвящена разработке мишень-ориентированных противоопухолевых соединений платины, золота, олова, рутения. Разработаны синтетические подходы к получению соединений металлов, содержащих антиоксидантные 2,6-ди-трет-бутилфенольные заместители, и подробно изучены механизмы антиоксидантной активности такого типа соединений.

Впервые получены новые металлоорганические соединения рутения с малонатным фрагментом на основе имидазол-модифицированных лонидаминовых и бексаротеновых лигандов различной длинны, обладающие антипролиферативной активностью, и наработаны опытные образцы. Получен новый комплекс с фрагментом бексаротена в ареновом кольце и лигандом триазофосфаадамантаном. Все новые соединения полностью охарактеризованы. Изучена антипролиферативная активность новых субстанций in vitro, показана низкая стабильность комплексов с бромными и иодными лигандами, а также устойчивость комплексов с малонатной группой в реакциях лигандного обмена в растворах, содержащих ДМСО. Изучена стабильность комплексов рутения с имидазол-модифицированными лигандами, содержащими фрагмент мальтола, алломальтола и этилмальтола в растворах, имитирующих физиологические условия, определены времена полупревращения. Проведены расширенные биологические испытания для координационных соединений Ru(III) с имидазол-модифицированными лонидаминовыми лигандами различной длины, показана их высокая эффективность в запуске апоптоза вероятнее всего по митохондриальному пути, посредством активации каспаз, которая была изучена с использованием цитометрии и флуоресцентной микроскопии. Изучено накопление комплексов в опухолевых клетках и ингибирование фермента тиоредоксин редуктазы. Таким образом результаты работы свидетельствуют о перспективности поиска новых антипролиферативных/противоопухолевых агентов в ряду соединений рутения как альтернативы комплексам платины, применяемых в химиотерапии рака. При этом важно отметить, что соединения рутения оказывают влияние на раковые клетки по механизму, отличному от действия соединений платины.