ИСТИНА

Цель исследования проекта заключается в создании новых синтетических подходов к различным классам диэтоксифосфорилзамещенных соединений (аминофосфонатов, пропаргиловых спиртов и пропаргиламинов, 1,3-диоксоланов, индолов и хинолинов) с использованием реакций синтетических эквивалентов аминофосфоновых кислот с различными арилгалогенидами, а также в проведении реакций производных диэтил этинилфосфоната с соединениями, содержащими активированные двойные связи С=Гетероатом (трифторацетофенонами, иминами и бензизоксазолами, в том числе трифторметилзамещенными), в некоторых случаях стереоселективно. Данная цель будет достигнута правильным подбором каталитической системы для каждого из процессов.

The aim of the investigation is to create new synthetic approaches to various classes of diethoxyphosphorylsubstituted compounds (aminophosphonates, propargyl alcohols and propargylamines, 1,3-dioxolanes, indoles and quinolines) using reactions of synthetic equivalents aminophosphonic acids with a variety of aryl halides and carrying out reactions derivatives of diethyl ethynylphosphonate with compounds containing activated double bonds C = heteroatom (trifluoroacetophenones, imines and benzisoxazoles, including trifluoromethylsubstituted), in some cases stereoselectively . This goal will be achieved by the correct selection of the catalytic system for each of the processes.

1. Арилирование метилфосфонатов, содержащих активную метиленовую компоненту. Несомненно, наиболее известным методом получения аминометилфосфоновых кислот является трехкомпонентная реакция Кабачника-Филдса, где участвуют альдегиды, амины и диалкилфосфиты, однако ввиду большей доступности арилбромидов по сравнению с альдегидами имеет смысл их использование для получения различных α-аминометилфосфонатов путем арилирования азометина 1, введенного в синтетическую практику I.-P. Genet и имеющего широкое применение для синтеза различных α-замещенных аминофосфоновых кислот. Диэтил нитрометилфосфонат 2 может также рассматриваться как синтетический эквивалент фосфоноглицина, кроме того α-арилированные нитрометилфосфонаты могут сами найти применение для синтеза других фосфорорганических соединений. Диэтилцианометилфосфонат 3 в свою очередь является синтетическим эквивалентом β-аминофосфонатов, поскольку циано-группу можно в последующем легко восстановить. Таким образом, на первый год выполнения проекта запланировано проведение поиска оптимальной каталитической системы для каждой С-Н кислоты на основе комплексов палладия или меди, получение ряда соединений в оптимальных условиях. При подборе условий в случае катализа комплексами палладия особое внимание будет уделяться использованию стерически затрудненных лигандов, отлично зарекомендовавших себя в арилировании эфиров карбоновых кислот. Также будет изучена возможность использования более доступных медных комплексов для проведения арилирования данных субстратов. Полученные арилированные продукты далее будут переведены в соответсвующие свободные аминопроизводные, путем снятия защитной группы в случае азометина 1 и восстановления водородом нитро- и циано- групп в соединениях 2 и 3, соотвественно. 2. Реакции алкинилирования активированных кетонов и иминов в определенной степени изучены на примере терминальных алкил- и арилацетиленов. Как правило, они катализируются комплексами меди, и в случае хиральных лигандов процесс может проводиться энантиоселективно. Использование терминального алкина, содержащего диэтоксифосфорильную группу – диэтил этинилфосфоната - на данный момент в литературе не описано, хотя в случае его введения в реакцию с трифторацетофенами и иминами возможно получение фосфорилзамещенных пропаргиловых спиртов и пропаргиламинов. Также данные реакции могут быть проведены энантиоселективно. a) На первый год реализации проекта планируется осуществление реакции диэтил этинилфосфонатов с трифторметилацетофенонами (подбор условий), синтез и характеризация серии соединений. Также будет изучена возможность проведения реакции энантиоселективно в присутсвии хиральных лигандов типа PyBox. Помимо этого будут изучены возможные дальнейшие модификации полученных соединений в синтезе новых соединений, например, в синтезе 1,3-диоксоланов, содержащих фосфорильную группу. б) Во второй год планируется найти оптимальные условия реакции диэтил этинилфосфоната с ароматическими иминами с целью получения фосфорилзамещенных пропаргиламинов. Даные соединения интересны тем, что являются ценными полупродуктами для синтеза ряда новых фосфонатов, например, могут использоваться для получения аналогов противомалярийного препарата фосмидомицина. Данные возможности модификации пропаргиламинов также будут изучены. 3. Au-катализируемые реакции этинилфосфонатов с бензизоксазолами. Использование золота в качестве катализатора для модификации различных непредельных соединений является мощным инструментом для создания сложных гетероциклических соединений. Было бы неправильным не использовать его потенциал в синтезе различных гетероциклических фосфорорганических соединений. Одними из соединений, уже содержащих в своем составе фосфорильную группу, являются производные диэтил этинилфосфоната, содержащие тройную связь С-С, пригодную для модификации. Бензизоксазолы в последнее время активно используются для синтеза различных гетероциклических соединений, например в катализируемых соединениями золота реакциями с различными алкинами. Поэтому введение в подобные реакции алкинов, содержащих диэтоксифосфорильную группу, выглядит весьма привлекательным для синтеза новых гетероциклических фосфонатов. а) На второй год проекта будут изучены реакции бензизоксазолов с этинилфосфонатами с использованием катализа комплексами золота, оптимизация условий проведения реакции с целью определения дивергентного получения различных продуктов в зависимости от используемого катализатора (фосфорилзамещенных производных индола и хинолина). Особое внимание будет уделено правильному выбору катализатора на основе золота. В найденных оптимальных условиях будет проведен синтез серии соединений, их полная характеризация и исследование биологической активности (цитотоксической, антибактериальной).

Лаборатория элементоорганических соединений, в которой мы работаем многие годы, занимается синтезом различных фосфорорганических соединений. Ранее нами было показано, что азометин 1 в присутствии сильных оснований реагирует с перфторароматическими соединениями с образованием различных перфторарилзамещенных аминометилфосфонатов. Азометин 1 также был использован для получения алкинилзамещенных аминометилфосфонатов, которые в присутствии хлорида золота(III) претерпевают внутримолекулярную циклизацию с образованием 1-алкил-3-диэтоксифосфорил-1,2,3,4-тетрагидроизохинолинов. Ранее синтезированные нами диэтоксифосфорилзамещенные 1,10-фенатролины были использованы в качестве лигандов в медь-катализируемых реакциях образования связей С-С, С-N и С-P, в частности арилировании цианометилфосфоната п-нитройодбензолом, однако использование других арилгалогенидов, в том числе донорных, требует дальнейшего изучения. Диэтил этинилфосфонат, использование которого предлагается в данном проекте, ранее нами был использован для синтеза нового класса порфиринов, содержащих диэтоксифосфорилэтинильные группы.

За первый этап выполнения проекта разработан медь-катализируемый подход к арилированию диэтил цианометилфосфоната арилйодидами с использованием 5 мол% CuI/phen в ацетонитриле или ДМСО при 60 оС. Метод позволяет получать соответствующие арилметилфосфонаты с высокими выходами. Расширен круг модифицируемых метилфосфонатов в Pd-катализируемой реакции арилирования различными неактивированными арилгалогениидами: 1) установлены условия проведения арилирования диэтил нитрометилфосфоната арилйодидами – наиболее подходящие условия - использование Pd2(dba)3 и t-BuXPhos в диоксане при 60 оС в присутствии Cs2CO3 в качестве основания; 2) осуществлено арилирование диэтил N-(дифенилметилен)аминометилфосфоната неактивированными арилбромидами. Ключевым фактором проведения реакции является использование доступной каталитической системы Pd(OAc)2/PPh3, а также добавление 18-краун-6 и K3PO4 в качестве основания. Общность методов показана на примере использования в реакции различных арилйодидов и арилбромидов. Разработаны новые подходы к ранее неизвестным трифторметилзамещенным гетероциклическим фосфонатам по реакции различных трифторметилкетонов и диэтил этинилфосфоната. Обнаружено, что диэтил этинилфосфонат легко реагирует с 2-мя эквивалентами трифторметилкетонов в присутствии основания KOt-Bu при комнатной температуре, приводя к неописанным ранее в литературе диэтоксифосфорилзамещенным производным 1,3-диоксолана с высокими выходами. Показано, что предварительно полученные фосфорилзамещенные пропаргиловые спирты также реагируют с трифторметилкетонами с образованием соответствующих 1,3-диоксоланов, но в более жестких условиях (60оС, 30 мол% KOt-Bu), приводя к высоким выходам продуктов реакции. Также показано, что диэтил этинилфосфонат может дивергентно реагировать с 2'-амино-2,2,2-трифторацетофенонами в зависимости от условий реакции приводя к различным классам соединений. В случае катализа комплексами меди в присутствии основания с высокими выходами образуются производные индолина, в то время как при использовании в качестве катализатора AgSbF6 образуются трифторметилзамещенные хинолин-3-илфосфонаты. Получена и охарактеризована серия соединений. Установлено, что полученные 1,3-диоксоланы и хинолины проявляют антибактериальную активность с МИК до 25 мкг/мл.