Новые фторсодержащие пиррольные производные с уникальными фотофизическими свойствами и повышенной стабильностьюНИР

New fluorine-containing pyrrole derivatives with unique photophysical properties and increased stability

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 2 декабря 2019 г.-1 декабря 2020 г. Новые фторсодержащие пиррольные производные с уникальными фотофизическими свойствами и повышенной стабильностью
Результаты этапа: Известно, что нитроолефины могут быть легко превращены в соответствующие пирролы реакцией с α-изоциано сложными эфирами в присутствии основания. Однако в случае 2-фтор-2-нитростиролов на заключительном этапе реакция может идти по двум путям: с отщеплением азотистой кислоты, давая целевые 4-фтор замещенные пирролы 3, а также с отщеплением HF с образованием побочного 4-нитро производного 4 (Схема 1) Нами была проведена оптимизация и тщательный подбор реакционных условий для увеличения селективности и выхода целевого продукта 3. Процесс осложняется тем, что β-фтор-β-нитростиролы 1 склонны к разложению в присутствии сильных оснований. Поэтому нами было изучено влияние большого количества параметров реакции, чтобы минимизировать разложение 1 и в тоже время увеличить выход 3. Субстрат 1а был выбран в качестве модельного субстрата для поиска оптимальных условий реакции (Схема 1). Оптимизация проводилась при варьировании основания, растворителя, температуры, порядка и скорости добавления реагентов, концентрации и мольного соотношения реагентов. Схема 1. Оптимизация условий реакции 1а этил 2-изоцианоацетатом. В первой серии экспериментов изучалось влияние основания и растворителя (Таблица 1). Когда реакцию проводили в присутствии как трет-бутилата калия в тетрагидрофуране (THF), так и 1,5,7-триазабицикло [4.4.0] дец-5-ена (TBD) в дихлорметане (DCM), наблюдали сильное разложение реакционных смесей, в результате были получены незначительные выходы 3a (Таблица 1, №1-2). Использование карбоната калия в этаноле, триметиламина и 1,5-диазабицикло [4.3.0] нон-5-ена (ДБН) в DCM увеличило выход 3a до 40% (Таблица 1, №2-4). Однако 1,8-диазабицикло [5.4.0] ундец-7-ен (DBU) показал гораздо лучшую эффективность, дав 62% 3a вместе с 13% нитропродукта 4a (Таблица 1, №6). Смена растворителя не улучшила результат реакции (Таблица 1, №6-13). Так безводные DCM, THF, продемонстрировали аналогичные результаты (таблица 1, записи 6-7). Однако DCM был выбран в качестве наиболее эффективного и подходящего растворителя из-за простоты осушки и долгого срока хранения по сравнению с THF. Таблица 1. Влияние растворителя и основания на реакцию 1a и этил 2-изоцианоацетата 2aa № Основание Растворитель T, ºC Выходb, % 3a 4a 1 t-BuOK (1 mol. eq.) THF r.t. 7 0 2 TBD (1 mol. eq.) DCM 0 13 следы 3 K2CO3 (2 mol. eq.) EtOH r.t. 30 11 4 Et3N (3 mol. eq.) DCM 40 38 4 5 DBN (1 mol. eq.) DCM 0 40 7 6 DBU (1 mol. eq.) DCM 0 62 13 7 DBU (1 mol. eq.) THF 0 60 14 9 DBU (1 mol. eq.) MeCN 0 56 15 10 DBU (1 mol. eq.) EtOAc 0 55 13 11 DBU (1 mol. eq.) MePh 0 48 6 12 DBU (1 mol. eq.) THF:i-PrOH (3 : 1) 0 39 11 13 DBU (1 mol. eq.) Et2O 0 27 3 a – мольное соотношение: 1a : 2a (1.0:1.0); 10 мл раствора 1a (0.5 ммоль) добавляли по каплям к 5 мл раствора 2a (0.5 ммоль) и основания в течение 3 ч. b – выделено колоночной хроматографией. Далее оценивали влияние концентрации и температуры. Сначала реакции проводили при 0 °C при медленном добавлении по каплям раствора нитростирола 1a к раствору изонитрила 2a и DBU с варьированием концентрации растворов реагентов с разбавлением до 10 раз. Выход пиррола 3а увеличивается с 43 до 62% при разбавлении раствора нитростирола в 5 раз (Таблица 2, №1-3). Однако дальнейшее разбавление раствора в 10 раз не приводит к повышению выхода реакции (Таблица 2, №4). Обнаружено, что наилучшие результаты достигаются при проведении реакции при 0 °C (Таблица 2, ср. № 3). Дальнейшее повышение или понижение температуры реакции заметно снижает выход реакции (Таблица 2, № 5, 6). Таблица 2. Влияние растворителя и температуры на реакцию 1a и этил 2-изоцианоацетата 2a № T, ºC C1a, M C2a or DBU, M Выходb, % 3a 4a 1 0 0.25 0.5 43 10 2 0 0.1 0.2 55 10 3 0 0.05 0.1 62 13 4 0 0.025 0.05 59 12 5 -20 0.05 0.1 47 5 6 r.t. 0.05 0.1 55 11 a – мольное соотношение: 1a : 2a : DBU (1.0:1.0:1.0); 2, 5, 10, 20 мл раствора 1a (0.5 ммоль) добавляли по каплям к 1, 2.5, 5,10 мл раствора 2a (0.5 ммоль) и DBU (0.5 ммоль) в течении 1-3 ч. b – выделено колоночной хроматографией. Наконец, были изучены порядок и скорость добавления реагентов, а также мольное соотношение реагентов (Таблица 3). Было продемонстрировано, что изменение порядка загрузки реагентов на порядок отличный от добавления раствора 1a к раствору DBU и 2a, значительно снижает выход продуктов реакции (Таблица 3, сравните №4 и №1-3). Также быстрое добавление 1a к реакционной смеси приводит к частичному разложению и общему низкому выходу (Таблица 3, запись 5). Изменение мольного соотношения реагентов показало, что проведение реакции в избытке нитростирола 1a приводит к снижению выхода 3a (Таблица 3, запись 6). Напротив, использование одновременного избытка изонитрила 2a (1.5-2 мол. экв.) и DBU (2 мол. экв.) увеличивает выход целевого продукта 3a до 70% (Таблица 3, № 7-8). Следует отметить, что при масштабировании реакции в 30 раз на загрузку в несколько грамм эффективность реакции не снижается. Так при проведении реакции по разработанной нами методике на 15 ммоль нитростирола 1a, было полученно 73% пиррола 3a и 14% 4a Таблица 3. Влияние порядка добавления и мольного соотношения реагентов на реакцию 1a и этил 2-изоцианоацетата 2a № Порядок добавления реагентов Мольное соотношение 1a:2a:DBU Выходb, % 3a 4a 1 DBU к 1a+2a 1.0 : 1.0 : 1.0 28 6 2 DBU+2a к 1a 1.0 : 1.0 : 1.0 30 3 3 1a+2a к DBU 1.0 : 1.0 : 1.0 45 13 4 1a к DBU +2a 1.0 : 1.0 : 1.0 62 13 5c 1a к DBU +2a 1.0 : 1.0 : 1.0 35 5 6 1a к DBU +2a 1.15 : 1.0 : 1.0 52 15 7 1a к DBU +2a 1.0 : 1.5 : 2.0 68 13 8 1a к DBU +2a 1.0 : 2.0 : 2.0 70 12 9 1a к DBU +2a 1.0 : 1.5 : 1.0 58 10 10 1a к DBU +2a 1.0 : 1.0 : 2.0 59 10 a – 10 мл 1-ого раствора медленно прикапывали к 5 мл 2-ого раствора в течении 3 ч при 0 ºC; b – выделено колоночной хроматографией. c – 10 мл раствора 1a были быстро влиты в 5 мл раствора 2a и DBU. Оптимизировав условия реакции, мы применили разработанную нами методику для ряда нитростиролов 1 (Схема 3). Реакция протекает эффективно для различно замещенных субстратов, демонстрируя высокую селективность по фторированному пирролу 3. Целевой продукт был выделен с выходом до 74%, тогда как выход побочного продукта не превышал 16%. Далее разработанная нами методика была применена на различно замещенных изонитрилах (Схема 3). Для этого нами была предварительно синтезирована серия N-замещенных 2-изоцианоацетоамидов. Схема 2. Ряд нитростиролов 1 в реакции с этил 2-изоцианоацетатом 2a Реакция нитростирола 1a c толуолсульфонилметилизоцианидом (TosMIC) показала низкую эффективность по отношению к селективности 3p, так общего выхода 3p и 4p. Схема 3. Ряд изонитрилов в реакции с ниростиролом 1a Реакции 1a c 2-изоциано-1-(пирролидин-1-ил)этаноном (2c), N-циклогексил-2-изоцианоацетамидом (2d), а также N-гексил-2-изоцианоацетамидом (2e) показали умеренные выходы соответствующих фторсодержащих пирролов 3q-3s (35%). Снижение выхода в этих случаях вероятно связано со снижением реакционной способности изонитрилов, и как результат интенсификации процессов разложения исходного нитростирола. Действительно, при использовании более реакционноспособных изонитрилов 2g и 2f выходы пирролов 3t и 3u возрастают до 53-56 %. Далее мы исследовали реакцию гидролиза этоксикарбонильной группы в присутствии основания с последующим декарбоксированием карбоксильной группы (Схема 4). Реакции проводили под воздействием микроволнового облучения в растворе этиленгликоля (EG) с использованием KOH (2 мол. экв.) в качестве основания. Стадия гидролиза полностью протекала при 90 ºC в течении 1 часа. Схема 4. Гидролиз и декарбоксилирование 3a Далее проводили декарбоксилирование полученной калиевой соли карбоновой кислоты при повышенной температуре (Таблица 4). Наибольший выход пиррола 5a (95 %) был получен при 130 ºC в течении 8 часов (Таблица 4, #3). Таблица 4. Оптимизация реакции декарбоксилирования 3a № T, °С Время, ч Выход, % 1 110 9.5 57 2 110 20 80 3 130 8 95 4 150 4 93 Далее полученный декарбоксилированный пиррол 5a вводили в реакцию тетрамеризации с бензальдегидом (Схема 5) с последующим окислением для получения новых β-тетрафторированных-β-тетраарилпорфиринов. Получен тетрафторированный порфирин 6a в виде смеси четырех изомеров с общим выходом 43% (Схема 5). Электронный спектр поглощения 6a, зарегистрированный в хлороформе, показал максимумы поглощения (λmax) при 444, 536, 586, 624, 700 нм. Далее мы изучали возможность получения фторсодержащих дипиррометанов для дальнейшего получения регулярных порфиринов, а также BODIPY (Схема 6). Поиск условий реакции проводился на модельном пирроле 3a и 4-хлорбензальдегиде (Таблица 5). Было обнаружено, что реакция протекает крайне эффективно в присутствие п-толуолсульфоновой кислоты в качестве катализатора в DCM при 60 ºC. Схема 5. Синтез нерегулярных порфиринов Схема 6. Синтез дипиррометанов Таблица 5. Оптимизация реакции пиррола 3a c 4-хлорбензальдегидом № T, °C Катализатор Мольн. соотн. Степень превращенияa, % Выходa, % 1 rt TsOH*H2O 1 : 2 92 (83) 2 60 TsOH*H2O 1 : 2 98 88 (86) 3 60 BF3*Et2O 1 : 2 94 80(67) 4 60 TFA 1 : 2 0 0 5 60 HCl(conc) 1 : 2 40 40 6 60 TsOH*H2O 1.2 : 2 100 (84) a – определенно по 19F ЯМР спектрам; в скобках выход выделенный колоночной хромотаграфией. Схема 7. Ряд пирролов 3 в реакции с 4-хлорбензальдегидом Схема 8. Ряд пирролов с амидной группой в реакции с 4-хлорбензальдегидом Данные условия показали высокую эффективность на широком спектре различнозамещенных пирролов (Схема 7-8), а также ароматических и алифатических альдегидов с выходами до количественных (Схема 8). Следует отметить, что эти реакции хорошо масштабируется. Так было получено 96 % 7a из 3 ммоль пиррола 3a. Затем мы начали исследование реакции декарбоксилирования дипиррометанов для получения строительных блоков для регулярных тетрафторированных порфиринов. Реакцию проводили в микроволновом реакторе при 130 ºC в присутствии KOH. Максимальный выход (99 %) был достигнут за 1 час (Таблица 6, №5). Дальнейшее увеличение времени реакции приводит к разложению продукта реакции и снижению его выхода. Схема 9. Ряд альдегидов в реакции с пирролов 3a Схема 10. Гидролиз и декарбоксилирование дипиррометана 7a Таблица 6. Оптимизация реакции декарбоксилирования дипиррометана 7a № T, °С Время, ч Выход 8a, % 1 130 6 66 2 130 4 81 3 130 3 82 4 130 2 93 5 130 1 99 Кроме того, в отчетном году мы начали изучение реакций окисления дипиррометана 7a c последующим получением BODIPY (Схема 11). Было обнаружено, что окисление проходит полностью при 40 ºC под воздействием микроволнового облучения в течении 12 часов. При этом реакция с эфиратом трехфтористого бора требует более высокой температуры 60 ºC и проходит полностью за 12 ч. В итоге, нами была продемонстрирована возможность получения BODIPY с четырьмя атомами фтора в структуре, продукт 9a был получен с выходом 85 %. Схема 11. Синтез BODIPY 2. Получение 2-(2-фтор-2-нитро-1-арилэтил)-пирролов и 2-(2-фтор-1-арилвинил)-пирролов Кроме синтеза фторзамещенных в кольце пирролов и их производных, мы исследовали реакцию введения фторалкильного заместителя в структуру пиррола. Мы обнаружили, что 2-фтор-2-нитростиролы 1 очень эффективно реагируют с пирролом. Реакция протекает региоселективно как присоединение по Михаэлю по 2-положению пиррола с образованием нового класса монофторированных соединений, 2-(2-фтор-2-нитро-1-арилэтил)-пирролов 3 с высокими выходами (Схема 12). Следует отметить, что для протекания данной реакции не требуется катализатор и растворитель. Реакция продемонстрировала высокую эффективность для различно замещённых нитростиролов 1 с выходами до количественных. ЯМР-спектры показали образование смеси диастереомеров в соотношении примерно от 1:1 до 1:2. Образование двух диастереомеров, вероятно, связано с высокой кислотностью протона на углероде, содержащего фтор и нитрогруппу (расчетное значение pKa CH2FNO2 составляет около 9,5). Затем мы изучали реакцию нитростирола 1a с N-замещенными пирролами (Схема 13). В данном случае из-за пониженной нуклеофильности пирролов реакции требуют более жестких условий. Реакции проводили при повышенной температуре под микроволновой активацией в течении 16-20 часов. Следуют отметить, что длительная обработка при повышенной температур и микроволновом облучении интенсифицирует побочные процессы присоединения по свободным 3-положениям, а также разложения. В ряде случаев кроме основных 2-замещенных аддуктов мы наблюдали образование небольшого количества их региоизомеров (около 4-6%). Таким образом, получена серия новых монофторированных аддуктов с выходами до 76 %. Схема 12. Ряд β-фтор-β-нитростиролов 1 (0.5 ммоль) в реакции с пирролом 2a (0.5 мл); Мы обнаружили, что полученные 2-(2-фтор-2-нитро-1-арилэтил)-пирролы являются прекурсорами для нового класса фторсодержащих соединений 2-(2-фтор-1-арилвинил)-пирролов. Данное превращение основано на элиминировании азотистой кислоты под действием основания. Реакции проводили в ацетонитриле в присутствии DBU в качестве основания при комнатной температуре (Схема 14). При этом возможно протекание двух конкурентных реакций элиминирования, либо HNO2, либо HF. К нашей радости, реакция продемонстрировала высокую селективность в отношении 2-(2-фтор-1-арилвинил)-пирролов 4. Реакция продемонстрировала высокую эффективность для большого ряда различно замещённых аддуктов 3 с выходами целевых монофторированных 2-винилпирролов 4 до 85%, в то время как выходы побочных нитропроизводных 5 не превышали 15%. Схема 13. Ряд N-замещенных пирролов в реакции с нитростиролом 1a (0.5 ммоль); Соотношение диастереомеров 4 соответствовало их соотношению в исходных аддуктах 3. При этом, следует отметить, что Z- и E-изомеры 4 могут разделены с помощью колоночной хроматографии на силикагеле с достаточно медленным элюированием. В настоящее время описаны различные методы синтеза 2-винилиндолов. Однако, насколько нам известно, в литературе нет примеров получения 2- (2-фтор-1-арилвинил)-пирролов. По-видимому, это связано с неуловимой и нестабильной природой фторацетиленов, которые могли бы быть потенциальными реагентами для синтеза таких структур. Предложенный нами метод является двухстадийным альтернативным путем, в котором β-фтор-β-нитростиролов выступают в качестве аналогов фторацетиленов. Полученные в ходе данного исследования монофторированные 2-замещенные пирролы могут быть потенциальными строительными блоками для новых различных фторзамещенных производных пиррола. Схема 14. Синтез 2-(2-фтор-1-арилвинил)-пирролов   3. Реакция Дильса-Альдера β-фтор-β-нитростиролов с циклическими диенами Кроме того, мы разработали новый синтетический подход к новому классу монофторированных бициклических соединений, норборненам и бицикло[2.2.2]окт-2-енам. В недавнем обзоре сообщалось, что к 2018 году общее количество публикаций и патентов, связанных с производством и использованием норборнена и его производных, превысило 30 000. Действительно, норборнен и его производные нашли применение в медицине, сельском хозяйстве, микроэлектронике и ракетных технологиях. а также в производстве полимерных материалов, эффективных газоразделительных мембран и преобразователей солнечной энергии. [V.R. Flid, M.L. Gringolts, R.S. Shamsiev, E.Sh. Finkelshtein, Russ. Chem. Rev. 2018, 87,1169-1205] Учитывая большой интерес к таким структурам и уникальную роль фтора, мы полагаем, что новые производные норборнена, полученные в рамках данного исследования, могут стать полезными соединениями для практического использования. Схема 15. Ряд β-фтор-β-нитростиролов в реакции Дильса-Альдера с CPD (dr = exo : endo) Сначала мы изучали реакцию Дильса-Альдера 2-фтор-2-нитростиролов с 1,3-циклопентадиеном (CPD) для получен ряда новых монофторированных норборненов. Превращения проводили в виалах с завинчивающимися крышками в о-ксилоле при 110 ° C с использованием пятикратного избытка диена (схема 15). В этих условиях реакция протекает эффективно, давая целевые циклоаддукты 2 в виде смеси экзо- и эндо-изомеров с высокими выходами (до 97%). Диастереомеры образуются в соотношении около 1:1 для большинства нитростиролов. Однако более высокая диастереоселективность по отношению к эндо-изомеру наблюдалась, когда сильные электроноакцепторные группы (EWG) присутствовали в бензольном кольце нитростирола. Например, в случае 4-CN- и 3-NO2-замещенного производного соотношение эндо/экзо составляло 2:1. Установление пространственного строения полученных структур осуществлялось с помощью 1H и NOE ЯМР спектроскопии. Мы также продемонстрировали получение норборненовых структур, замещенных по метиленовому мостику. Проведена реакция модельного нитростирола 1g со спиро[2.4] гепта-4,6-диеном (Схема 16). Схема 16. Реакции Дильса-Альдера нитростирола 1h со спиро[2.4] гепта-4,6-диеном В результате был получен соответствующий норборнен 2m, содержащий циклопропановое кольцо, с умеренным выходом (44%). Циклоприсоединение протекает намного медленнее и с более низким выходом чем реакция с CPD вероятно из-за стерических затруднений. В отличие от реакции с CPD, наблюдалось небольшое преобладание экзо-изомера (экзо: эндо = 56:44) для 2m. Затем была исследована реакция с 1,3-циклогексадиеном (CHD). Было обнаружено, что реакция очень чувствительна к структуре исходного диена и в случае CHD протекает значительно медленнее. Мы использовали как термическую, так и микроволновую (MW) активации для ускорения реакции с CHD (Схема 17). Однако во всех случаях выходы целевых циклоаддуктов 3 были ниже 35%, несмотря на полную конверсию нитростиролов 1, что типично для этого типа диенофилов (Схема 17). Наличие сильной электроноакцепторный группы (EWG) в арильном заместителе приводит к более высокой стереоселективности. Например, для нитро- и карбоксиметил- замещенных продуктов наблюдалось соотношение примерно 2: 1 (3b, 3c), тогда как в отсутствие сильного EWG заместителя соотношение составляло примерно 1: 1 (3a). Однако, в отличие от производных CPD, основные продукты, образующиеся в реакции с CHD, имеют экзо-конфигурацию. Схема 17. Реакции Дильса-Альдера нитростирола 1h c CHD (dr = exo : endo). (а) - реакция при микроволновой активации Реакция с несимметричным 1-метокси-1,3-циклогексадиеном (Схема 18) привела к образованию смеси четырех продуктов (региоизомеров и стереоизомеров соответственно) 3d с общим выходом 40%. Две пары региоизомеров были частично разделены с помощью колоночной хроматографии с достаточно медленным элюированием и проанализированы с помощью 1H-ЯМР. Показано что нитростиролы 1 не реагируют с 7- и 8-членными циклическими диенами (1,3-циклогептадиен и 1,3-циклооктадиен), что подтверждает, что реакция очень чувствительна к структуре диена. Также, было установлено, что фуран не реагирует с нитростиролами 1. Кроме того, мы осуществили некоторые превращения монофторированных норборненов для исследования их химических свойств и демонстрации их синтетических возможностей (схема 19). Реакции проводились с участием либо двойной связи, либо нитрогруппы норборнена. Обработка циклоаддуктов 2 м-хлорпербензойной кислотой дала ряд новых фторированных производных эпоксинорборнана 4 с высокими выходами (до 87%). Схема 18. Реакции Дильса-Альдера нитростирола 1h с 1-метокси-1,3-циклогексадиеном. Во всех случаях наблюдали образование смесей двух продуктов в соотношениях, аналогичных для исходных смесей 2. Мы полагаем, что это результат экзо-эпоксидирования, которое является предпочтительным в норборненовых системах. Такая функционализация очень привлекательна для получения новых реакцоноспособных строительных блоков, несущих норборнановый каркас. Данный подход может открыть доступ для получения множества ранее не доступных фторсодержащих бициклических соединений. Син-дигидроксилирование 2f системой N-метилморфолин-N-оксид (NMMO) - OsO4 привело к смеси соответствующих диолов 7 в соотношении 36:64 с выходом 65%. В этом случае также ожидаемо экзо-дигидроксилирование. Обработка норборнена 2l t-BuOK привела к селективному отщеплению азотистой кислоты с образованием монофторированного норборнадиена 8 с выходом 77%. Следует отметить, что в том случае не наблюдалось побочного процесса элиминирования HF. Схема 19. Некоторые химические превращения норбоненов 2 (dr = exo:endo)   Итоги работы за год: 1) Разработан новый эффективный синтетический подход к этил-4-фтор-3-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксилатам, основанный на реакции Бартона-Зарда β-фтор-β-нитростиролов с этил 2-изоцианоацетатом, с выходами до 74% 2) Разработана методика декарбоксилирования этил-4-фтор-3-фенил-1Н-пиррол-2-карбоксилатов. Показана возможность применения полученных пирролов для синтеза новых тетрафторированных порфиринов. 3) Разработана методика синтеза нового класса диэтил-5,5'-(фенилметилен)бис(4-фтор-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксилатов) с выходами до количественных. 4) Показана возможность получения новых BODIPY на основе диэтил-5,5'-(фенилметилен)бис(4-фтор-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксилатов) с высокими выходами. 5) Разработаны новые синтетические подходы к новым классам монофторированных 2-замещенных пирролов. Получен новый класс 2-(2-фтор-2-нитро-1-арилэтил)-пирролов на основе реакции пирролов с β-фтор-β-нитростиролами с выходами до количественных. Последующее элиминирование азотистой кислоте под действием основание привело к новому классу 2-(2-фтор-1-арилвинил)-1H-пирролов с выходами до 85%. По данному исследованию подготовлена статья для European Journal of Organic Chemistry 6) Исследована реакция Дильса-Альдера β-фтор-β-нитростиролов с циклическими 1,3-диенами. Получена серия новых монофторированных норборненов с высоким выходом до 97%. Получен ряд новых монофторированных бицикло[2.2.2]окт-2-енов с выходом до 40%. Подготовлена статья «Diels-Alder Reaction of β-Fluoro-β-nitrostyrenes with Cyclic Dienes» и направлена в Beilstein Journal of Organic Chemistry
2 2 декабря 2020 г.-1 декабря 2021 г. Новые фторсодержащие пиррольные производные с уникальными фотофизическими свойствами и повышенной стабильностью
Результаты этапа: Фундаментальный интерес представляло исследование влияние заместителя у концевого атома углерода нитростирола на протекание реакции Бартона-Зарда (Схема 1). Были проведены реакции с незамещенным, β-метилированным, β-хлорированным и β-бромированным нитростиролом. Результаты сравнивали с реакционноспособностью полученного нами β-фторированного нитростирола (Таблица 4). Схема 1. Ряд нитростиролов в реакции Бартона-Зарда с этил 2-изоцианоацетатом 2a Реакции с незамещенным и бромированным нитростиролами не приводят к образованию соответствующих пирролов (Таблица 1, №1-2). Обнаружено, что реакция с β-хлорированным нитростиролом приводит к селективному образованию побочного нитро-замещенного пиррола (Таблица 1, №3). И наоборот, реакция с метилированным нитростиролом дает единственный целевой метилированный пиррол (Таблица 1, №5). Таким образом, показано, что среди всех исследованных галогенов, только в случае β-фторированного нитростирола возможно получение соответствующих 3-галогензамещенных пирролов данным методом. Таблица 1. Влияние заместителя X нитростиролов на протекание реакции Бартона-Зарда № X = Выход, % 3 4 1 H 0 0 2 Br 0 0 3 Cl 0 62 4 F 74 16 5 Me 83 0 Мы предположили, что полученные нами новые фторированные пирролы являются уникальными строительными блоками для новых фторированных производных пиррола. Мы продемонстрировали ряд превращений пирролов по свободному α-положению, а также пиррольному азоту (Схема 2). Проведена реакция кросс-сочетания с 2-бромопиридином, получен соответствующий N-(2-пиридин) пиррол 5 c выходом 77 %. Высокую эффективность также продемонстрировали реакции с бензилхлоридом и метил иодидом, получены N-бензил и N-метил пирролы 6 и 7 с выходами 90 и 95%. Схема 2. Функционализиция пиррола 3a Проведены реакции галогенирования модельного пиррола по свободному α-положению с помощью N-бром, N-йод и N-хлор сукцинимидов, получены соответствующие продукты 8-10 с выходами 48-91%. Нами были также проведены реакции и с другими электрофилами. Нитрование азотной кислотой дало нитро-продукт 11 c выходом 53 %. Ацилирование трифторуксусным ангидридом привело к соотвествующему трифторацетилпирролу 12 с выходом 86 %. Формилирование по Вильсмееру-Хааку позволило получить соответствующий монофторированный пирролкарбальдегид 13 с выходом 71%. Важными с точки зрения дальнейшей функционализации пирролов являются реакции гидролиза сложноэфирной группы и ее последующее декаробоксилирование. Гидролиз модельного пиррола 3a в щелочной среде в ДМСО при 70 °C привел к образованию соответствующей карбоновой кислоты 14 с выходом 76 %. Далее мы изучали возможность получения новых фторсодержащих дипиррометанов, которые могут быть эффективными прекурсорами для получения BODIPY, а также регулярных порфиринов. (Схема 3). Поиск условий реакции проводился на модельном пирроле 3a и 4-хлорбензальдегиде в растворе дихлорметана (Таблица 2). Было обнаружено, что в присутствии TFA реакция не протекает даже при нагревании (Таблица 2, №4). Наиболее эффективно реакция протекает в присутствие п-толуолсульфоновой кислоты в качестве катализатора при 80 ºC (Таблица 2, №7). Схема 3. Конденсация пиррола 3a с п-хлорбензальдегидом для получения дипиррометана 17a. Определив оптимальные условия, мы провели данное превращение на широком спектре различно замещённых пирролов 3 (Схема 4). Реакция показала высокую эффективность для пирролов, содержащих заместители различной природы с получением дипиррометанов 17 с выходами до количественных. Схема 4. Ряд пирролов 3 в реакции с 4-хлорбензальдегидом Реакция показала высокую эффективность для ряда пирролов 3 c различными амидными заместителями с выходами целевых продуктов 77-87% (Схема 5). Реакция показала общий характер и для большого ряда ароматических альдегидов как с донорными так акцепторными заместителями, а также стерически нагруженных альдегидов с выходами до количественных (Схема 6). Следует отметить, что эти реакции легко могут быть масштабированы на граммовые количества. На примере 2-хлор ацетальдегида показана возможность осуществления данного превращения с алифатическими альдегидами, 17ag выделен с выходом 74%. Реакция показала высокую эффективность с гетероциклическим тиофен-2-карбальдегидом, 17ad выделен с выход 81%. Особый интерес представляет реакция с терефталевым альдегидом, так при соотношение пиррол 3a : терефталальдегид близким к 2:1 реакция преимущественно идет по одной карбонильной группе, образуется дипиррометан 17t с 4-формилфенильным заместителем в мезо-положении с выходом 66%. Однако при использовании четырёхкратного избытка пиррола по отношению к терефталевому альдегиду образуется с выходом 95% бис-дипиррометан 17ag (Схема 7). Подобный бис-продукт 17ah также был успешно получен и на основе изофталевого альдегида. Таблица 2. Оптимизация реакции пиррола 3a c 4-хлорбензальдегидом № T, °C Катализатор Мольн. соотн. Степень превращенияa, % Выходa, % 1 rt TsOH*H2O 1 : 2 92 (83) 2 60 TsOH*H2O 1 : 2 98 88 (86) 3 60 BF3*Et2O 1 : 2 94 80(67) 4 60 TFA 1 : 2 0 0 5 60 HCl(conc) 1 : 2 40 40 6 60 TsOH*H2O 1.2 : 2 100 (84) 7 80 TsOH*H2O 1.2 : 2 100 (90) a – определенно по 19F ЯМР спектрам; в скобках выход выделенный колоночной хромотаграфией. Схема 5. Ряд пирролов с амидной группой в реакции с 4-хлорбензальдегидом Схема 6. Ряд альдегидов в реакции с пирролов 3a Схема 7. Получение двойных BODIPYs Затем мы начали исследование реакции декарбоксилирования дипиррометанов 17 (Схема 8). Мы предполагаем, что декарбоксилированные дипиррометаны 18 могут быть эффективными строительными блоками для синтеза тетрафторированных порфиринов. Схема 8. Декарбоксилирование дипиррометана 17a Рис.1. Зависимость выхода от времени проведения реакции декарбоксилирования 17a при 130 ºC Реакцию проводили при 130 ºC в присутствии 4 молярных эквивалентов KOH как с микроволновой, так и термической активацией. Было обнаружено, что реакция под действием микроволнового облучения протекает намного эффективнее. Так реакция с термической активацией, позволяет получить максимальный выход продукта 18a около 70%, в то время как под действием микроволного облучения достигается количественный выход (99 %) за 1 час (Рис.1). Дальнейшее увеличение времени реакции приводит к разложению продукта реакции и снижению его выхода. Также нами был продемонстрирован альтернативный метод получения подобных декарбоксированных дипиррометанов на основе реакции декарбоксилированного пиррола 15a с п-хлорбензальдегидом. Следует отметить, что реакция протекает региоселетивно только по одному α-положению, но продукт 18a образуется с достаточно низким выходом. Схема 9. Альтернативный путь получения дипиррометана 18a Далее мы сосредоточились на разработке методики превращения полученных дипиррометанов 17 в BODIPY. Мы провели оптимизацию реакционных условий, по двум стадиям: окисление дипиррометана и последующее образование борного комплекса, анализируя выход реакций методом 19F ЯМР спектроскопии с использованием трифтортолуола в качестве стандарта (Таблица 3). Схема 10. Получение BODIPY Сначала мы подобрали условия для эффективного протекания первой стадии окисления. Было обнаружено, что реакция эффективно протекает при использовании DDQ в качестве окислители при температуре 80 ºС под действием микроволнового облучения. Определив оптимальные условия для протекания первой стадии, мы оптимизировали вторую стадию образования борного комплекса. На модельном субстрате мы установили, что наибольшая эффективность процесса достигается при проведении обеих стадий в DCM под действием микроволнового облучения при температуре 80 ºС (Таблица 3) Таблица 3. Оптимизация получения BODIPY 19a. № 1-стадия окисление 2-стадия комплексообразование Выход BODIPY, % 1 T= 80 °C, t = 1h, MW, T= 60 °C, t = 15h, MW 74 2 T= 40 °C, t = 12h, MW T= 60 °C, t = 16h, MW 72 3 T= 80 °C, t = 1h, MW T= 40 °C, t = 24h, MW 44 4 T= 80 °C, t = 1h, MW T= 80 °C, t = 1.5h, MW 73 5 T= 80 °C, t = 1h, MW rt , t = 92h 75 6 T= 80 °C, t = 1h, MW T= 80 °C, t = 3h 67 Определив, оптимальные условия мы повели серию превращений, полученных ранее дипиррометанов 17 в соответствующие BODIPYs 19 (Схема 11). При выделении продуктов 19 мы обнаружили в ряде случаев снижение выходов, рассчитанных по спектрам 19F ЯМР, что вероятно связано с их частичным разложением на силикагеле или окиси алюминия. Нам удалось получить и охарактеризовать ряд новых BODIPY (Схема 11). В настоящее время мы продолжаем синтез новых BODIPYs 19. Схема 11. Ряд дипиррометанов в синтезе BODIPYs. (Выходы 19 определены по 19F ЯМР спектрам с использованием α, α, α-трифтортолуола в качестве стандарта в скобках приведены выходы, выделенные колоночной хроматографией) Большой практический интерес представляло изучение фотофизических свойств полученных соединений и оценка влияния заместителей на их характеристики. Вначале мы оценили изменение максимумов поглощения в растворе хлороформа для каждого соединения в цепи превращений пиррол – дипиррометан –дипиррометен – BODIPY (Схема 12). Схема 12. Ряд соединений для исследования спектров поглощений. Как и ожидалось, при переходе от пиррола 3a к дипиррометану 17a происходит незначительное изменение максимумов поглощения в УФ области и увеличение коэффициентов экстинкции более чем в 2 раза (Рис. 2). При окислении 17a в дипиррометен 18a происходит значительное увеличение хромофорной системы, наблюдается сильный батохромный сдвиг одного максимумов поглощения в видимую область. Рис. 2 Спектры поглощения пиррола 3a, дипиррометана 17a, дипиррометена 18a, BODIPY 19a В случае, BODIPY 19a наблюдается появления двух максимумов поглощения в видимой области в районе 400 и 530 нм. Далее мы оценивали влияние заместителей в 1 и 9 положении BODIPY на фотофизические свойства в сравнение с атомами фтора. Схема 13. Получение BODIPYs с различными заместителями в 1,9-положении Для этого мы синтезировали четыре BODIPYs с различными заместителями в 1,9-положениях. При этом 1,9-незамещенный 19o’, метилированный 19o’’ и фторированный 19o BODIPYs были получены из соответствующих пирролов, а 1,9-дихлорированный BODIPY 19o’’’ был получен хлорированием незамещенного BODIPY 19o’ с помощью N-хлорсукцинимида (Схема 13). Рис. 3. Спектры поглощения и испускания BODIPYs с различными заместителями в 1,9-положении Нами были зарегистрированы спектры поглощения и люминесценции для растворов полученных соединений в дихлорметане. Мы обнаружили, что при введении заместителей в 1 и 9 положение во всех случаях наблюдаются гипсохромные сдвиги максимумов поглощения и испускания. При этом максимальный гипсохромный сдвиг максимумов поглощения наблюдается в случае дифторированного BODIPY с 568 до 528 нм (Таблица 4, №1). 1,9-Диметилированный BODIPY показал наибольший квантовый выход люминсценции (13.56 %), и наименьший стоксов сдвиг (36 нм). Наоборот, 1,9-дифторированный BODIPY продемонстрировал наименьший квантовый выход (0.77%), но наибольший стоксов сдвиг (61 нм) Таблица 4. Фотофизические свойства BODIPYs 19o-19o’’’ № Шифр Заместители в 1,9-поло жении λabs, нм λem, нм Стоксов сдвиг, нм Стоксов сдвиг, см-1 ФF, %* 1 19o F 528 589 61 1961 0.77 2 19o’’ Me 535 571 36 1178 13.56 3 19o’ H 568 618 50 1424 2.24 4 19o’’’ Cl 537 590 53 1673 1.58 * - рассчитан относительно стандарта Родамин 6G Далее, мы изучили фотофизические свойства некоторых синтезированных нами 1,9-дифторированных BODIPY с различными заместителями в арильных заместителях. Спектры поглощения и испускания регистрировались для растворов 19 в дихлорметане. Все исследованные образцы продемонстрировали близкие значения максимумов поглощения. Образец 19g (Таблица 5, №4), имеющий CF3 в арильных заместителях пиррола и Cl в арильном заместителе в мезо-положении BODIPY продемонстрировал наибольший квантовый выход (1.97%) и наименьший стоксов сдвиг (45 нм) из исследованных нами соединений. И наоборот, 19l показал минимальный квантовый выход при наибольшем стоксовом сдвиге (Таблица 5, №3). Рис. 4. Спектры поглощения и испускания 1,9-дифторированных BODIPY 19 Таблица 5. Фотофизические свойства BODIPYs 19 № Шифр Ar1 Ar2 λabs, нм λem, нм Стоксов сдвиг, нм Стоксов сдвиг, см-1 ФF, %* 1 19o Ph Ph 528 589 61 1961 0.77 2 19c 4-ClC6H5 4-ClC6H5 530 599 69 2173 0.63 3 19l 4-ClC6H5 4-CF3C6H5 534 604 70 2170 0.52 4 19g 4-CF3C6H5 4-ClC6H5 522 567 45 1520 1.97 5 19f 4-MeO2CC6H5 4-ClC6H5 527 579 52 1704 1.68 * - рассчитан относительно стандарта Родамин 6G Получение 2-(2-фтор-2-нитро-1-арилэтил)-пирролов и 2-(2-фтор-1-арилвинил)-пирролов Кроме синтеза новых фторированных в ядре пирролов и их производных, мы также разработали метод получения новых фторалкильных и фторалкенильных производных пиррола. Мы обнаружили, что β-фтор-β-нитростиролы 1 эффективно реагируют с пирролом без катализатора даже при комнатной температуре. Реакция протекает региоселективно как присоединение по Михаэлю по 2-положению пиррола с образованием нового класса монофторированных соединений, 2-(2-фтор-2-нитро-1-арилэтил)-пирролов 3 с выходами до количественных (Схема 19). Реакция продемонстрировала высокую эффективность для различно замещённых нитростиролов 1 с выходами до количественных. Спектроскопический анализ ЯМР показал образование смеси диастереомеров в соотношении примерно 40:60. Образование двух диастереомеров, вероятно, связано с высокой кислотностью протона на углероде, содержащего фтор и нитрогруппу (расчетное значение pKa CH2FNO2 составляет около 9.5). Мы также изучили реакцию пиррола с 1,3-бис((Z)-2-фтор-2-нитровинил)бензолом. В этом случае образование бис-пиррольных аддуктов 3o в виде смеси четырех изомеров протекает с количественным выходом. Из-за частичного перекрытия резонансных сигналов F мы не смогли оценить мольное соотношение диастереомеров с помощью спектроскопии 19F ЯМР. Все полученные структуры были полностью охарктеризованы с помощью комбинации методов ЯМР-спектроскопии и масс-спектроскопии высокого разрешения. Чтобы получить более глубокое представление о реакции, мы провели кинетические исследования для оценки параметров активации и эффекта заместителя. Все кинетические эксперименты были выполнены в условиях псевдопервого порядка с использованием 216 молярного избытка пиррола. Степень превращения (F) нитростиролов 1 измеряли с помощью 19F ЯМР спектроскопии. Общие эффективные константы скорости псевдопервого порядка k* были рассчитаны построением линейных зависимостей экспериментальных значений ln(C0/C) от времени реакции, полученных с высокой корреляцией. Общие константы ktotal скорости второго порядка рассчитывались исходя из эффективной k* и начальной концентрации пиррола (Таблица 6-7). Таблица 6. Кинетические параметры реакции 1g с пирролом. T, °C Мольное соотношение k*·104 с-1 ktotal·105 л/моль·с kmaj·105, л/моль·с kmin·105, л/моль·с Rcorr 30 0.48 0.42 0.29 0.20 0.095 >0.999 50 0.52 1.60 1.11 0.73 0.38 0.999 70 0.56 5.59 3.88 2.49 1.39 >0.999 90 0.60 15.98 11.10 6.92 4.18 0.999 Индивидуальные константы для минорных и мажорных изомеров (kmin и kmaj) рассчитывали, как произведение ktotal и молярной доли соответствующего изомера (Таблица 6-7). Полученные данные говорят о кинетическом контроле реакции, поскольку соотношение изомеров остается постоянным на протяжении всего времени реакции (Таблица 6-7). Сначала мы оценивали активационные параметры для реакции нитростирола 1g с пирролом. Кинетические кривые были получены в диапазоне температур 30-90 °C (Рис. 5). Расчетные константы скорости реакции представлены в таблице 6. Схема 14. Ряд β-фтор-β-нитростиролов 1 (0.5 ммоль) в реакции с пирролом 2a (0.5 мл); Рис. 5. Кинетические кривые реакции 1g с пирролом при 30-90 ° C.   Параметры активации рассчитывали для обоих путей реакции (образование двух диастереомеров) по уравнению Эйринга (1) из линейных зависимостей ln(k/T) от 1/T (2-3). Энтальпии (∆H≠) и энтропии активации (ΔS≠) составили 51.72 кДж/моль и 183.45 Дж/моль K для мажорного изомера и 55.03 кДж/моль и -178.57 Дж/моль K для минорного изомера. ln(k/T) = ln(k_b/ħ) + 〖ΔS〗^≠/R - 〖∆H〗^≠/RT (1) ln(kmaj/T) =1.675 – 6222.5/T (R > 0.999) (2) ln(kmin/T) =2.271 – 6622.7/T (R > 0.999) (3) Затем мы изучали влияние заместителей на скорость реакции. Нами были получены кинетические кривые реакции пиррола с нитростиролами 1 с различными заместителями в пара-положении при 50 °C. Рассчитанные константы скорости для исследованных реакций приведены в таблице 7. Мы обнаружили, что скорость реакции изменяется в зависимости от природы заместителя в бензольном кольце нитростирола 1. Влияние заместителя оценивали сначала путем построения графика зависимости log k от констант Гамметта σp для пара-заместителей (Рис. 6). Таблица 7. Кинетические параметры реакций нитростиролов 1 с пирролом Субстрат пара-заместитель Мольное соотношение k*·104, с-1 ktotal·105, л/моль ·с kmaj·105, л/моль ·с kmin·105, л/моль ·с Rcorr 1a H 0.59 1.76 1.22 0.77 0.45 >0.999 1b OCH3 0.54 0.85 0.59 0.38 0.21 0.998 1c t-Bu 0.62 1.40 0.97 0.60 0.37 0.999 1d CH3 0.58 1.33 0.93 0.59 0.34 0.999 1g Cl 0.52 1.60 1.11 0.73 0.38 0.999 1j CO2CH3 0.52 2.24 1.55 1.02 0.53 >0.999 1k CN 0.42 2.35 1.63 1.15 0.48 0.999 1l NO2 0.44 2.38 1.65 1.15 0.50 0.999 Рис. 6. Зависимость log k от констант Гаммета (σp). Нами были получены следующие линейные зависимости: log ktotal = 0.33σp – 5.00 (R = 0.889) (4) log kmin = 0.25σp – 5.45 (R = 0.760) (5) log kmaj = 0.38σp – 5.45 (R = 0.928) (6) Положительное значение константы реакции  указывает на то, что реакции способствует смещение электронных пар от реакционного центра. Однако низкое значение  (0.3 ÷ 0.4) свидетельствует о достаточно низкой чувствительности реакции к влиянию заместителей в пара-положении. Как следствие, это привело к относительно низкой корреляции полученных линейных зависимостей (0.76 ÷ 0.93). Действительно, отношение максимального (для p-NO2-замещенного 1l) и минимального (для p-OCH3-замещенного 1b) значения k составляет около 3. В то время как для ранее исследованной реакции Дильса-Альдера нитростиролов 1 с 2,3-диметилбутадиеном это соотношение было около 14 при  = 1.00. Другим параметром, часто используемым для оценки реакционной способности, является индекс глобальный электрофильности (ω). Данный параметр хорошо коррелирует с σp. Геометрия основного состояния нитростиролов 1 была оптимизирована с использованием уровня теории DFT B3LYP/6-31G*. Значения ω рассчитывали по энергиям HOMO и LUMO нитростиролов 1: ω = μ2/2η = 1/8 (EHOMO + ELUMO)2/(ELUMO – EHOMO) (7) Затем была проведена линеаризация log k в зависимости от ω для каждого диастереомера (Рис. 7). Однако корреляция полученных линейных зависимостей была несколько хуже (8-10). log ktotal = 0.31ω – 5.90 (R = 0.843) (8) log kmin = 0.22ω – 6.10 (R = 0.700) (9) log kmaj = 0.35ω – 6.22 (R = 0.887) (10) Рис. 7. Зависимость log k от индексов глобальной электрофильности (ω). Большой интерес представляла оценка эффекта заместителя у β-углерода. Для этого мы выбрали серию нитростиролов, различающихся только заместителем у двойной связи (Cхема 15). Кинетические исследования реакций пиррола с нитростиролами с H, F, Cl и Me на концевом атоме углероде, проводились при 50 °C (Рис.8). Схема 15. Кинетические исследования эффекта заместителя при двойной связи. Полученные результаты приведены в таблице 8. В данном случае мы наблюдали высокую чувствительность скорости реакции к влиянию заместителя из-за его близкого расположения к реакционному центру. Рис. 8. Кинетические кривые реакции различных β-замещенных нитростиролов с пирролом при 50 ° C Наименьшую реакционную способность продемонстрировал β-метилированный нитростирол 1b’ (Таблица 8). Степень превращения 1b’ составила только 17% после 4 часов реакции. Мы обнаружили, что скорость реакции фторированного нитростирола 1b в 6.5 раз выше, чем у метилированного нитростирола 1b’ Таблица 8. Кинетические данные реакций β-замещенных нитростиролов с пирролом Субстрат β-замес-титель Мольное соотношение k*·104, с-1 ktotal·105, л/моль ·с kmaj·105, л/моль ·с kmin·105, л/моль ·с Rcorr 1b’ Me 0.62 0.13 0.09 0.06 0.03 0.999 1b F 0.54 0.85 0.59 0.38 0.21 0.998 1b’’ H n/a 2.37 1.65 n/a n/a >0.999 1b’’’ Cl 0.85 8.95 6.21 3.36 2.85 >0.999 Однако, наименее стерически затрудненный β-незамещенный нитростирол 1b’’ оказался примерно в 18 раз более реакционноспособным чем 1b’. К нашему удивлению, наибольшую реакционноспособность показал β-хлорированный нитростирол 1b’’’ (Таблица 8). Практически полное превращение было достигнуто уже через 1 час. Его реакционноспособность была в 69 раз выше чем у 1b’. Обнаруженный нами эффект заместителя при двойной связи можно объяснить комбинацией электронных и стерических факторов. Мы предположили, что 2-(2-фтор-2-нитро-1-арилэтил)-1H-пирролы 3 могут быть подходящими и эффективными прекурсорами для новых 2-(2-фтор-1-арилвинил)-1H-пирролов 4. C-Винилпирролы привлекли большой исследовательский интерес из-за их широкого применения в качестве строительных блоков для получения производных пиррола. [Trofimov, B.A.; Sobenina, L. N.; Demenev, A. P.; Mikhaleva. A. I. C-Vinylpyrroles as Pyrrole Building Blocks. Chem. Rev. 2004, 104, 2481-2506] Однако до настоящего времени 2-(2-фторвинил)пирролы не были получены. Видимо, это было связано с отсутствием подходящих прекурсоров. Действительно, 1-фторацетилены, которые могли быть потенциальными предшественниками для синтеза таких структур, являются неуловимыми нестабильными соединениями. Однако использование β-фтор-β-нитростиролов 1 в качестве синтетических эквивалентов 1-фторацетиленов является многообещающим способом решения данной синтетической проблемы. Мы применили стратегию, основанную на образовании двойной связи на заключительной стадии путем отщепления азотистой кислоты от аддуктов 3 под действием основания. Реакции проводили в ацетонитриле с использованием DBU в качестве основания при температуре окружающей среды (Схема 16). В данном случае, можно ожидать протекание двух конкурирующих реакций отщепления либо HNO2, либо HF, приводящих к образованию либо фторзамещенного целевого продукта 4, либо побочного нитрозамещенного 2-винилпиррола 5. Однако, к нашей радости, реакция продемонстрировала высокую селективность по отношению к целевому 2-(2-фтор-1-арилвинил)-1H-пирролу 4. Реакция продемонстрировала высокую эффективность для получения продуктов 4 с выходами до 85%, тогда как выходы побочных продуктов 5 не превышали 15%. Несколько более низкие выходы (43-50%) были достигнуты в случае аддуктов 4b, имеющего сильную электронодонорную (EDG) метоксигруппу, и 4l, имеющего сильную электроноакцепторную (EWG) нитрогруппу в пара-положении бензольного кольца. Присутствие нитрогруппы в орто-положении бензольного заместителя 3n приводит к разложению реакционной смеси в данных условиях. Было обнаружено только следовое количество аддукта 4n. Однако, в случае, когда нитрогруппа находится в мета-положении, был получен высокий выход продукта 4m (78%). Все остальные аддукты 3 были успешно преобразованы в соответствующие 2-винилпирролы 4. И фторированный продукт 4, и нитропродукт 5 образовывались в виде смеси Z- и E-изомеров. Однако фторированные изомеры 4 при необходимости можно полностью разделить с помощью колоночной хроматографии на силикагеле. Тогда как в случае побочного продукта 5 оба изомера имеют одинаковое время удерживания и поэтому не могут быть разделены. Мы продемонстрировали возможность разделения (Z)- и (E)-2- (2-фтор-1-фенилвинил)-1H-пирролов на большом количестве примеров и полностью охарактеризовали их. Как и ожидалось, элиминирование азотистой кислоты из бис-пиррольного аддукта 3o привело к образованию дифторированного продукта 4o в виде смеси 3 изомеров с Z, Z-; E, Z- и E, E-конфигурацией в соотношении 24:48:28 соответственно. При этом побочным продуктом является монофторированный нитро-продукт 5о, образованный в виде смеси 4 изомеров. Мы выделили две смеси изомеров в (Z-NO2, Z-F)- вместе с (E-NO2, Z-F)-конфигурацией и (Z-NO2, E-F)- вместе с (E-NO2, E-F) -конфигурацией. Стереохимия продуктов 4 однозначно может быть установлена с помощью ЯМР-спектроскопии. Спектры 1H ЯМР показали значительный сдвиг в слабое поле (около 1 м.д.) пиррольного H5 в Z-конфигурацией по сравнению с E-конфигурацией (Рис. 8). Также мы наблюдали расщепление резонансного сигнала фтора в дублет дублетов в Z-конфигурации с помощью спектроскопии 19F ЯМР (Рис. 8). Тогда как в E-конфигурации фтор резонирует как дублет. Вероятно, это свидетельствует об образовании межмолекулярной водородной связи с фтором. Действительно, аналогичная картина наблюдалась и для побочных нитропродуктов 5. В этом случае сдвиг пиррольного протона в слабое поле в Z-конфигурации был намного больше, примерно 3.7 м.д. Разница в частоте NH-колебаний относительно Z- и E-положения фтора, наблюдаемая с помощью ИК-спектроскопии, составляла около 20 см-1 (Рис. 9). Схема 16. Ряд пиррольных аддуктов 3 для получения 2-(2-фтор-1-арилвинил)-1H-пирролов 4. Как и ожидалось, полученное соотношение диастереомеров 4 осталось таким же, как и у предшественников 3. Однако элиминирование азотистой кислоты из 2,4-дихлорфенил-замещенного аддукта 3h с dr = 48:52 привело к преимущественному образованию Z-изомера 4h с высоким диастереомерным избытком (90% de). Мы продемонстрировали универсальность нашей методологии на N-замещенных пирролах. Из-за пониженной нуклеофильности N-арилпирролов и стерических затруднений реакция требовала более жестких условий. Более того, используемые нами N-арилпирролы являются твердыми при комнатной температуре (за исключением пиррола 2g) и нуждаются в нагревании, чтобы вести реакции в расплаве. Рис. 8. Сравнение спектров ЯМР 1H и 19F для Z- и E-изомеров 4i. Рис. 9. Фрагмент ИК-спектров изомеров 4i с колебаниями NH Реакции нитростирола 1g с N-замещенными пирролами также проводились в отсутствии катализатора (Схема 17). Реакции проводили без растворителя в расплаве при микроволновой активации и повышенной температуре (150-200 °C) в течение 16-20 часов. Это, в свою очередь, в ряде случаев интенсифицировало нежелательные побочные реакции и, как следствие снижало селективность. Действительно, вместе с целевыми продуктами наблюдалось образование некоторого количества β-замещенных аддуктов. Реакция 1g с 1 метил-1H-пирролом 2b завершалась при 150 °C с хорошим общим выходом 3p (76%). Однако образование около 13% β-замещенных региоизомеров было обнаружено с помощью 1H- и 19F-ЯМР-спектроскопии. В реакции с нитростиролом 1g 1-фенил-1H-пиррол 2c и 1-(4-этилфенил)-1H-пиррол 2d показали низкую реакционную способность. Низкие выходы аддуктов 3q и 3r (28-35%) были получены после полного превращения 1g. Однако реакция с 1-(п-толил)-1H-пирролом 2e показала более высокую эффективность, давая аддукт 3s с выходом 51%. Было обнаружено, что реакционная способность N-арилзамещенных пирролов увеличивается в присутствии электронодонорной метоксигруппы в бензольном кольце. Например, реакция с 1-(3-метоксифенил)-1H-пирролом 2g привела к хорошему выходу аддукта 3u (74%). Тогда как при одновременном присутствии элетродонорного -OMe и слабого электроноакцепторного -Cl выход аддукта 3t (46%) уменьшился по сравнению с 3u. С другой стороны, в данных условиях нам не удалось получить ни одного аддукта на основе пирролов, имеющих только электроноакцепторные группы в арильном заместителе. Схема 17. Серия N-замещенных пирролов 2 в последовательности реакций: присоединение по Михаэлю – элиминирование азотистой кислоты; * - также наблюдалось образование 3-замещенных продуктов (4-13%) Получив соответствующие аддукты, мы провели последующее элиминирование азотистой кислоты из аддуктов 3p-3u (Схема 17). Как и их N-незамещенные аналоги, эти соединения достаточно легко превращаются в соотвествующие 2-винилпирролы. Продукты 4p-4s были получены с хорошими выходоми (57-72%). Побочные нитропродукты 5 были выделены с выходами в пределах 10-18%. Установлено, что N-арилзамещенные 2-винилпирролы образуются с преобладанием Z-изомера. Это можно объяснить стерическими факторами, связанными с большим объемом арильного заместителя у атома азота по сравнению с водородом или метильной группой. Действительно, в процессе сопряженного присоединения (Схема 22) ориентация небольшого атома фтора вблизи объемного арильного заместителя стерически более выгодна. Производные пиррола представляют большой интерес для дальнейшей модификации по свободному α-положению. Мы изучили реакцию аддукта 3l с 4-хлорбензальдегидом с получением соответствующего дипиррометана 6 (Cхема 18). Реакция протекала в присутствии трифторуксусной кислоты (TFA) в качестве катализатора и привела к образованию дипиррометана 6 в виде смеси диастереомеров с выходом 48%. Это превращение может открыть прямой путь к новым ценным классам фторированных производных пиррола, таким как дипиррометены и их комплексы дифторида бора (BODIPY). Схема 18. Синтез дипиррометана 6. Итоги работы: 1) Разработан универсальный метод синтеза этил-4-фтор-3-арил-1Н-пиррол-2-карбоксилатов. Показан богатый синтетический потенциал этих соединений. 2) Разработана методика декарбоксилирования этил-4-фтор-3-арил-1Н-пиррол-2-карбоксилатов. Показана возможность получения новых тетрафторированных порфиринов на основе 3-фтор-4-арил-1H-пирролов. 3) Разработан универсальный метод синтеза нового класса диэтил-5,5'-(фенилметилен)бис(4-фтор-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксилатов) и BODIPY на их основе. 4) Исследованы спектры поглощения и испускания данных соединений, проведено сравнение фотофизических свойств новых фторированных BODIPY c серией нефторированных аналогов. 5) Разработана методика декарбоксилирования диэтил-5,5'-(фенилметилен)бис(4-фтор-3-фенил-1H-пиррол-2-карбоксилатов) для получени новых строительных блоков для синтеза регулярных порфиринов. 6) Разработаны синтетические подходы к новым классам монофторированных 2-замещенных пирролов на основе реакции пирролов с β-фтор-β-нитростиролами, 2-(2-фтор-2-нитро-1-арилэтил)-пирролов и 2-(2-фтор-1-арилвинил)-1H-пирролов. 7) Исследована реакция Дильса-Альдера β-фтор-β-нитростиролов с циклическими 1,3-диенами. Получен ряд новых монофторированных норборненов, продемонстрирован их синтетический потенциал. Получен ряд новых монофторированных бицикло[2.2.2]окт-2-енов.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".

Прикрепленные файлы

№ Имя Описание Имя файла Размер Добавлен
1. Статья в Molecules molecules-26-03515-v3.pdf 5,5 МБ 15 декабря 2021 [alexander.aldoshin]
2. Статья в BJOC 1860-5397-17-27.pdf 1,2 МБ 15 декабря 2021 [alexander.aldoshin]
3. Тезисы КОСТ2021_2 KOST2021_Shambalova.pdf 172,9 КБ 15 декабря 2021 [alexander.aldoshin]
4. Тезисы КОСТ2021_3 KOST2021_Larkovich.pdf 175,6 КБ 15 декабря 2021 [alexander.aldoshin]
5. Тезисы КОСТ2021_1 KOST2021_Aldoshin.pdf 215,2 КБ 15 декабря 2021 [alexander.aldoshin]