ИСТИНА

Проект направлен на исследование участия механических факторов в организации и самоорганизации биологических систем, состоящих из множества клеток, проявляющих механическую активность. Изучение таких систем необходимо для понимания механизмов биологического формообразования, в первую очередь эмбрионального, развития опухолей, структурной перестройки в клеточных и тканевых культурах, а также в тканевой инженерии. Механические факторы (в числе других физико-химических факторов) играют существенную роль в организации индивидуального развития живых организмов, образуя необходимое звено в физической реализации генетической программы развития. Конкретная фундаментальная задача: на базе разработанных нами ранее общего теоретического подхода и экспериментальных методик исследовать теоретически и экспериментально участие механических факторов в ряде важнейших биологических процессов: начальной стадии эмбрионального формообразования, пространственном разделении (сортировке) клеток и распространении фронтов клеток одного типа по клеткам другого типа.

The project aims at a theoretical and experimental study of the participation of mechanical factors in the self-organization of biological systems consisting of cells exhibiting mechanical activity. Models of multiphase continuous media taking into account various mechanisms of active interactions between cells (including between cells of different types), as well as between cells and the extracellular matrix with the explicit introduction of parameters responsible for the mechanical activity of cells will be developed and investigated. These models will be used to describe, analyze and explain the regularities of mechano-dependent reactions observed in early embryonic development, as well as in experiments with cultures of embryonic cells and explants of embryonic tissues. We will consider new formulations of a number of problems that describe the fundamental processes of biological morphogenesis. In particular, the problem of the development of a small cavity formed as a result of instability in the center of a homogeneous cell spheroid will be investigated. The simulation results will describe the formation and propagation of a front separating the cell medium from the liquid. A continuum model of an actively deforming medium formed by cells of different types will be developed. The model will be used to theoretically describe self-organization in heterogeneous cellular systems, including the spatial separation (sorting) of cells of different types as a result of active intercellular interactions and the propagation (with the formation of separation fronts) of cells of one type over cells of another. As part of the project, the experiments to study the role of mechanical factors in the regulation of morphogenetic processes characteristic of early embryonic development will be performed. Collective cell movements and local deformations at the cellular and subcellular levels will be experimentally studied at the controlled deformation of embryonic tissue explants. The results can be used both to analyze the mechanisms of normal and pathological development of organisms, including mechanical processes in tumor tissues and the healing (regeneration) of soft tissue injuries, and in bioengineering.

Будет разработана новая континуальная модель, описывающая один из фундаментальных биологических процессов, проявляющийся в способности тканей, состоящих из клеток разных типов, развивать активные напряжения при взаимодействии друг с другом и совершать перемещения друг относительно друга. Введение адекватных интегральных характеристик наблюдаемых элементарных процессов и исследование степени участия каждого из них позволит проанализировать то, каким образом все они «интегрируются», чтобы принять участие в управлении развитием ткани. Модель (включая ее версию для одного типа клеток) будет исследована при решении ряда новых (в рамках континуальных постановок) задач, описывающих образование полости в раннем эмбриогенезе, распространение клеток одного типа по клеткам другого, а также сортировку клеток разных типов, первоначально образующих однородную смесь. В результате решения этих задач будет исследовано влияние различных механизмов межклеточных взаимодействий на образование клеточных структур. Результаты создадут содержательную базу для планирования новых экспериментов и оптимизации выращивания тканей вне организма. Будет проведена серия экспериментов с эксплантатами эмбриональных тканей, подвергнутых контролируемому автоматическому растяжению. При этом ключевым моментом в отношении объективности данных является анализ параметров всех клеток, попадающих в рассматриваемую область. Результаты анализа экспериментальных данных позволят исследовать роль различных механических факторов в инициации кооперативных клеточных реакций.

Нами развит, в том числе в результате выполнения гранта РФФИ 16-01-00504, общий подход при моделировании участия механических факторов в организации и самоорганизации биологических систем. Построена континуальная модель, позволяющая описать широкий круг эффектов, наблюдаемых в экспериментах с искусственным вытяжением эксплантатов ткани эмбрионального эпителия, описывающая активные реакции плоского слоя клеток эмбрионального эпителия. Разработана и исследована трехмерная континуальная модель перестройки механически активных биологических тканей с учетом активных напряжений, развиваемых при межклеточных взаимодействиях, двух разных типов деформаций среды (за счет деформаций клеток и в результате их взаимного перемещения) и присутствия внеклеточной жидкой фазы. Рассмотрена возможность использования модели при описании процессов формообразования, связанных с потерей устойчивости однородного состояния. Исследована задача о начале формирования замкнутой полости в первоначально однородном клеточном сфероиде, состоящем из клеток и внеклеточной жидкости, вследствие потери устойчивости однородного состояния. В результате решения модельной задачи сформулированы необходимые условия образования полости. Результаты решения модельной задачи качественно согласуются с данными наблюдений, относящимися к бластуляции, и позволяют анализировать участие различных возможных механизмов активных межклеточных взаимодействий, характерных для различных стадий процесса, в организации движения клеток, приводящих к появлению бластоцеля (полости) на стадии раннего развития эмбрионов. Экспериментальные подходы, используемые при реализации данного проекта, разрабатывались в нашей группе под руководством покойного профессора Л.В. Белоусова (биологический факультет МГУ, участник нашего предыдущего проекта), начиная с 70-х гг. и к настоящему времени приобрели количественный и объективный характер. Многие методы впервые предложены в лаборатории и позже стали общепринятыми.