|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Синтетические лиганды толл-лайк рецепторов на основе фрагментов ДНК как инструмент управления клеточными ответами нейтрофиловНИР
Synthetic ligands of toll-like receptors based on DNA fragments as a tool for managing cellular responses of neutrophils
- Руководитель НИР: Судьина Г.Ф.
- Ответственные исполнители: Вирясова Г.М., Голенкина Е.А., Долинная Н.Г.
- Участники НИР: Банникова В.А., Пирожкова Е.Б.
- Подразделение: Отдел биокинетики
- Срок исполнения: 20 февраля 2020 г. - 30 декабря 2022 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 20-04-00816
- Номер ЦИТИС: АААА-А20-120013090079-2
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Структура и функционирование клетки. Межклеточные взаимодействия. Молекулярные механизмы клеточной дифференцировки, иммунитета и онкогенеза. Взаимодействие вирус-клетка.
- Приоритеты и перспективы НТР Российской Федерации согласно Стратегии НТР РФ: переход к высокотехнологичному здравоохранению и технологиям здоровьесбережения
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
- Критическая технология России: Биомедицинские и ветеринарные технологии
-
Ключевые слова:
активные формы кислорода, олигодезоксирибонуклеотид, лейкотриен b4, толл-подобные рецепторы, нейтрофил, salmonella, окись ахота, 5-липоксигеназа, апоптоз
5-lipoxygenase, apoptosis, toll like receptors, reactive oxygen species, oligodeoxyribonucleotide, leukotriene b4, nitric oxide, neutrophil, salmonella -
Описание:
Целью проекта является изучение кооперативных эффектов синтетических одноцепочечных фрагментов ДНК различной последовательности и длины на клеточные ответы нейтрофилов человека. В частности, мы планируем выяснить закономерности влияния коротких олигодезоксирибонуклеотидов, мимикрирующих продукты распада ДНК, входящие в состав так называемого «клеточного мусора» в очагах воспаления, на активацию нейтрофилов под действием олигонуклеотидных лигандов рецепторов TLR9: CpG-ODN разных классов, аптамера R10-60 и его аналогов.
-
Abstract:
The aim of the project is to study the cooperative effects of synthetic single-stranded DNA fragments of various sequences and lengths on the cellular responses of human neutrophils. In particular, we plan to find out the regularities of the effect of short oligodeoxyribonucleotides, which mimic the products of DNA degradation, which are part of the so-called "cellular debris" in the foci of inflammation, on the activation of neutrophils under the action of oligonucleotide ligands of TLR9 receptors: CpG-ODN of different classes, aptamer R10-60 and its analogues.
-
Планируемые результаты:
Важнейшим научным результатом реализации проекта будет установление кооперативности в действиях коротких олигонуклеотидов и известных лигандов TLR9-рецепторов на функции нейтрофилов человека. Научно значимым является формулирование требований, предъявляемых к коротким фрагментам ДНК (длина, нуклеотидная последовательность, конформационный потенциал), которые проявляют синергизм в действии с олигонуклеотидными агонистами TLR9 на клеточные ответы нейтрофилов. С точки зрения прикладного использования, это исследование может способствовать разработке новых и усовершенствованию имеющихся терапевтических агентов на основе синтетических фрагментов ДНК, действие которых направлено на контроль активности TLR9.
-
Научный задел:
Участники проекта имеют большой опыт работы с иммунными клетками крови человека. При исследовании ДНК-последовательностей, содержащих теломерные повторы, было впервые показано, что G-квадруплексные структуры являются активаторами синтеза лейкотриенов при взаимодействии нейтрофилов с бактериями (Viryasova GM et al., 2019). При изучении действия CpG-ODN класса B: ODN 2006, на апоптоз нейтрофилов нами было установлено, что этот олигонуклеотид в дозах, в которых он не обладал самостоятельным действием на клеточный апоптоз, снимал ингибирующее действие бактерий Salmonella Typhimurium на апоптоз нейтрофилов (Golenkina EA et al., 2019). Получены экспериментальные данные, характеризующие влияние A-CpG (ODN 2216) и его модифицированных аналогов с разным содержанием фосфодиэфирных и тиофосфатных связей на синтез лейкотриенов в нейтрофилах человека и на апоптоз нейтрофилов (Viryasova GM et al., 2016).
- Добавил в систему: Судьина Галина Федоровна
Источник финансирования НИР
| грант РФФИ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 13 февраля 2020 г.-31 декабря 2020 г. | Синтетические лиганды толл-лайк рецепторов на основе фрагментов ДНК как инструмент управления клеточными ответами нейтрофилов |
| Результаты этапа: Исследование коротких ДНК-последовательностей при совместном действии с CpG-ODNs и G-rich ODNs в эспериментальной модели взаимодействия нейтрофилов человека с бактериями Salmonella enterica serovar Typhimurium выявило ряд структур, проявляющих активность в действии на фагоцитоз, синтез лейкотриенов, адгезионные свойства нейтрофилов, и на срок жизни нейтрофилов. Сами по себе короткие олигонуклеотиды не оказывали действия на клетки. Примечательно, что короткие последовательности проявляли кооперативность с CpG-содержащими структурами, фланкированными гуанозиновыми блоками с тиофосфатными связями, но не с G-rich ODN. | ||
| 2 | 15 февраля 2021 г.-31 декабря 2021 г. | Синтетические лиганды толл-лайк рецепторов на основе фрагментов ДНК как инструмент управления клеточными ответами нейтрофилов |
| Результаты этапа: Известно, что сигнал от TLR9 через белок MyD88 ведёт к активации фактора транскрипции NF-kB. Было проведено исследование синтеза лейкотриенов в присутствии NF-κB ингибитора BAY11-7082. Экспериментальное исследование показало, что CpG-ODN класса А оказались «чувствительны» к добавлению BAY11-7082, ингибирование NF-kB повышало синтез лейкотриенов в присутствии CpG-ODN класса А, а также под действием комбинаций CpG ODN класса С и «половинок» от CpG ODN класса А. Нами было установлено, что CpG-ODN классов A, B и С в присутствии LRR11 фрагмента из TLR9 значительно усиливают стимулирующее действие на лейкотриеновый синтез при взаимодействии нейтрофилов с бактериями S. typhimurium; наибольший эффект наблюдался при добавлении LRR11 к CpG-ODN класса A. | ||
| 3 | 14 февраля 2022 г.-31 декабря 2022 г. | Синтетические лиганды толл-лайк рецепторов на основе фрагментов ДНК как инструмент управления клеточными ответами нейтрофилов |
| Результаты этапа: | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".