Механизмы физиологических адаптацийНИР

Mechanisms of physiological adaptations

Источник финансирования НИР

госбюджет, раздел 0110 (для тем по госзаданию)

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: Приоритетными направлениями нового проекта «Механизмы физиологических адаптаций» остаются моделирование различных патологических состояний на разных этапах онтогенеза и исследование механизмов физиологических адаптаций на молекулярно-клеточном, тканевом и организменном уровнях. Полученные в 2021 году результаты в целом соответствуют запланированным, некоторые из них описаны впервые, что делает их особенно интересными и открывает новые перспективы в изучении адаптивных возможностей организмов. При изучении патологических факторов, воздействующих на организм на ранних стадиях онтогенеза впервые показано, что: 1. острая неонатальная гипоксия вызывает долговременные негативные изменения поведения животных, в первую очередь, снижение социальной активности и стремления к социальной новизне; 2. острая гипобарическая гипоксия на стадии раннего органогенеза, не меняя общей динамики становления сердечного ритма, в отставленном постнатальном периоде оказывает на деятельность сердца необратимые влияния, которые проявляются как на уровне эффекторных структур сердца, так и на уровне регуляторных систем и выражаются в отчетливом усилении норадренергического компонента регуляции; 3. в раннем постнатальном периоде у крыс эпоксиэйкозатриеновые кислоты не принимают участия в эндотелий-зависимой регуляции тонуса артерий; 4. устойчивость крыс линии WAG/Rij с генетически детерминированными абсансными судорогами к пентилентетразоловому киндлингу, в отличие от крыс Wistar; эффекты киндлинга прослеживались в условиях незрелых пик-волновых разрядов, а по мере созревания абсансной кортико-таламо-кортикальной сети эффекты ПТЗ-киндлинга нивелировались; 5. поиск препаратов, корректирующих последствия патологических воздействий, показал, что в вальпроатной модели аутистической патологии введение окситоцина оказывает корректирующее воздействие на ориентировочно-исследовательское поведение, тревожность, депрессивность, социальное поведение животных. При изучении развития адаптационных механизмов у взрослых при разных патологических состояниях было показано, что: 6. смена диеты с высокосолевой на нормальную на ранней стадии развития реноваскулярной гипертензии не только не способствует снижению артериального давления, но, по-видимому, вызывает активацию прессорного пути ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, что приводит к увеличению величин среднего и диастолического артериального давления; 7. использование модели антиортостатического вывешивания возволяет оценить половые различия в реакции мышей на моделируемое антиортостатическим вывешиванием воздействие микрогравитации; так после 30-суточного антиортостатического вывешивания мышей с интактными гонадами обнаружили, что половые различия в адаптации к вывешиванию тканеспецифичны, а их исследование требует использования животных с экспериментально контролируемым гормональным статусом; 8. у новой линии мышей, трансгенных по гену PARK2, несмотря на отсутствие экспрессии данного гена, не было отмечено значительного изменения двигательной активности, содержания биоаминов в мозге, а также ферментов их метаболизма до возраста 18 месяцев. В более раннем возрасте было зафиксировано значительное снижение содержания нейротрофического фактора ГДНФ в структурах мозга; 9. у гибридной линии мышей B6CBAF1 была зарегистрирована значительная склонность к предсердным тахиаритмиям: в ответ на внутривенное введение норадреналина значительно чаще возникали ЭКГ-признаки суправентрикулярных нарушений ритма сердца, а также эпизоды фибрилляции предсердий по сравнению с родительскими линиями. В миокардиальной ткани гибридов потенциалы действия имели аномальную длительность, а в предсердном миокарде - «аритмогенный» характер, то есть сопровождались постдеполяризациями разного типа. Также установлено, что иннервация предсердий гибридных мышей имеет фетальный, незрелый фенотип, что позволяет рассматривать гибридную линию мышей B6CBAF1 как естественную модель предсердного миокарда с высокой аритмогенностью. В исследованиях механизмов физиологических адаптаций на клеточном и тканевом уровнях впервые показано, что: 10. провоспалительные факторы такие, как АТФ, тромбин и эндотоксин вызывают не только изменение уровня секреции первичных астроцитов крысы, но и изменяют их пролиферативную активность. 11. выключение АТФ, поступающей в синаптическую щель по каналам паннексина1, делает недостаточной активацию всех трех типов пуринорецепторов (А1-, Р2Y13- и Р2Х7); а выключение везикулярной АТФ путем блокады накачки АТФ в везикулы пробеницидом ослабляет активность только тормозных А1- и Р2Y13-рецепторов, но не Р2Х7, то есть два источника АТФ - везикулярный и невезикулярный - дифференцированно активируют типы пуринорецепторов, тормозящих и усиливающих секрецию ацетилхолина.
2 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: Приоритетными направлениями нового проекта «Механизмы физиологических адаптаций» остаются моделирование различных патологических состояний на разных этапах онтогенеза и исследование механизмов физиологических адаптаций на молекулярно-клеточном, тканевом и организменном уровнях. Полученные в 2022 году результаты в целом соответствуют запланированным, некоторые из них описаны впервые, что делает их особенно интересными и открывает новые перспективы в изучении адаптивных возможностей организмов. В исследованиях механизмов физиологических адаптаций в экспериментах in vivo впервые показано, что: 1. у мышей, нокаутных по гену PARK2 наблюдается возрастное снижение двигательной, активности а также ухудшение координации движений, однако выраженных специфических изменений, характерных для болезни Паркинсона (тремор, ригидность, а также изменения содержания и обмена биоаминов) не обнаружено; 2. у новорожденных крысят, переживших пренатальную гипоксию зафиксированы многочисленные изменения показателей системы антиоксидантной защиты, свидетельствующие в пользу развития окислительного стресса, что может быть причиной показанных уже для взрослых животных нарушений неврологического и кардиологического характера; 3. хроническое пренатальное введение АВП в дозе 1 и 10 мкг/кг животным препубертатного, пубертатного возраста и половозрелым трех возрастных групп приводит к снижению уровня тревожности и депрессивности животных и к улучшению выработки условных реакций; 4. у крыс с генетически обусловленной эпилепсией плотность связывания D1-подобных рецепторов со специфическим лигандом SCH 23390 статистически достоверно выше в трех областях дорсального стриатума, дорсальной оболочки прилежащего ядра и в соматосенсорной коре, и ниже в вентролатеральной части оболочки прилежащего ядра по сравнению с нормотипичными животными; 5. введение пептида окситоцина потомству белых крыс, подвергнутых раннему постнатальному введению вальпроата натрия, приводит нрмализации социального поведения только у самцов; 6. хроническая нормобарическая гипоксия вызывает повышение уровня тревожности крыс у взрослых крыс, кроме того, у 4-месячных животных нарушение выработки пищедобывательного рефлекса на место в сложном лабиринте; 7. добавка 4% H2 к комнатному воздуху не влияет на основные гемодинамические симптомы развития легочной гиперстензии монократолиновой модели, но статистически значимо снижает величину среднего АД; также снижает экспрессию трипазы и TGF-бета тучными клетками; 8. защитное, противоищемическое действие АП9 реализуется по механизму смещенного агонизма с обязательным участием белка β-аррестина 2, а дальнейшие исследования в этой области позволят разработать основу для нового направления пептидной терапии ишемии по ПАР1-зависимому механизму; 9. различия в реакции водно-солевого аппетита самок и самцов мышей на моделируемое антиортостатическим вывешиванием воздействие микрогравитации обусловлены как программирующим действием половых стероидов на головной мозг в раннем онтогенезе, так их эффектами после. В исследованиях механизмов физиологических адаптаций в экспериментах in vitro впервые показано, что: 10. для артерий сердца и скелетных мышц характерны высокий вклад антиконстрикторного влияния оксида азота и проконстрикторного влияния Rho-киназы по сравнению с артериями почки и тонкого кишечника; полученные результаты могут служить основой для разработки новых способов фармакологической коррекции нарушений регионарного кровообращения при различных сердечно-сосудистых заболеваниях. 11. в моторных синапсах млекопитающих при вызванной активности функционируют 3 типа пуринорецепторов: А1, Р2Y13 и Р2Х7, по-разному регулируя пресинаптические кальциевые каналы L-типа. Р2Х7 вовлекает эти кальциевые каналы (при снижении активности тормозных пуринорецепторов).
3 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа: В рамках реализации проекта «Механизмы физиологических адаптаций» в 2023 были проведены разносторонние исследования адаптационных механизмов организма человека и животных к изменяющимся условиям. В ходе выполнения работ по проекту был смоделирован в лабораторных условиях целый ряд патологий (например, расстройства аутистического спектра, гипоксия, сердечная недостаточность, легочная гипертензия), для которых был произведен анализ механизмов патологических изменений, а также проведен поиск возможных способов коррекции. Кроме того, в ряде исследований были рассмотрены фундаментальные вопросы регуляции физиологических функций и адаптации организма, такие как пуринергическая регуляция секреции ацетилхолина в моторных синапсах, влияние гибернации на регуляцию тонуса артериальных сосудов, а также влияние микрогравитации на репродуктивную систему. Исследования проводили на молекулярно-клеточном, тканевом и организменном уровнях. Результаты выполнения проекта за 2023 год можно обобщить следующим образом. При моделировании расстройств аутистического спектра путем постнатального введения соли вальпроевой кислоты (ВПК) было показано, что постнатальное введение аналога аргинин-вазопрессина (6-9) Ac-D-MPRG в дозе 10 мкг/кг с 14-го по 21-ый дни жизни уменьшает негативное влияние введения ВПК на социальное поведение крыс (наиболее выражено у самцов). Так, самцы, получавшие «ВПК+Ac-D-MPRG», по сравнению с группой «ВПК», продемонстрировали больший коэффициент взаимодействия с новым незнакомым животным. Также было показано, что окситоцин в дозе 10 мг/кг при хроническом постнатальном введении с 15 по 21 дни приводит к коррекции нарушенных в постнатальной модели ВПК показателей социального поведения животных. Причем хронически вводимый окситоцин оказывает на самок самостоятельные эффекты, а у самцов корректирует изменения, вызванные ВПК. Также хроническое введение окситоцина оказывает негативное воздействие на ориентировочно- исследовательское поведение животных, подвергнутых воздействию ВПК, и снижает тревожность животных. Прерывистая нормобарическая гипоксия нарушает способность крыс к обучению, причем выраженность эффектов влияния гипоксии зависит от возраста животных. Однократная гипоксия приводила к повышению уровня экспрессии гена нейротрофического фактора мозга BDNF во фронтальной коре крыс, а многократное воздействие – к снижению его экспрессии. Однако не было обнаружено влияния гипоксии на уровень экспрессии генов индуцируемого гипоксией фактора 1α HIF-1α и глутатионпероксидазы четвертого типа GPx4 в исследованных структурах мозга. При моделировании микрогравитации было обнаружено, что микрогравитация вызывает ухудшение в функционировании репродуктивной системы самцов и самок мышей. При 10-недельном вывешивании самцов обнаружили снижение массы семенников и замедление эпидидимального транспорта сперматозоидов, резкое снижение подвижности сперматозоидов. При 4-недельном вывешивании самок наблюдали нарушения овариального цикла, снижение уровня биодоступных эстрогенов и выраженный окислительный стресс в яичниках и матке. При анализе частотно-временной динамики пик-волновых разрядов у крыс линии WAG/Rij с абсансной эпилепсией было обнаружено, что пик-волновые разряды в соматосенсорной коре, в вентробазальном ядре таламуса и стриатуме отличаются по спектральным мощностям и морфологии. Стриарные пик-волновые разряды имеют как сходство, так и отличия в частотном спектре, частотно-временной динамике и морфологии по сравнению с корковыми и таламическими пик-волновыми разрядами. При моделировании сердечной недостаточности двукратным введением с интервалом 48 ч агониста бета-адренорецепторов изопротеренола в кумулятивной дозе 360 мг/кг происходит выраженное изменение параметров, структуры и активности сердца, что позволяет сделать заключение об адекватном использовании данной модели для изучения потенциальных кардиопротекторов. Однако при этом не удалось в экспериментах in vivo подтвердить кардиопротекторные свойства обестатина, полученные в in vitro экспериментах. При моделировании монокроталин-индуцированной легочной гипертензии было продемонстрировано, что ингаляции 4% водорода способствуют снижению воспаления и фиброзирования легочной ткани при развитии легочной гипертензии. Реакция тучных клеток была уменьшена как количественно, так и функционально. Наблюдалось снижение экспрессии триптазы тучными клетками, с преобладанием форм без признаков дегрануляции. Секреция трансформирующего фактора роста бета (TGF-beta) была также значительно уменьшена и визуализировалась иммунопозитивными клетками в альвеолярных ячеистых структурах и стенках сосудов. При изучении влияния гибернации на функциональную активность и регуляцию тонуса сосудов у сусликов было обнаружено, что в артериях головного мозга, но не почек или тонкого кишечника, происходит увеличение уровня базального тонуса и сократительных ответов вследствие гибернации. Это связано с увеличением проконстрикторного вклада Rho-киназы и уменьшением антиконстрикторного влияния NO в артериях головного мозга. Исследование роли пуринергических рецепторов в провоспалительной активации астроцитов крысы в условиях in vitro показало, что при стимуляции астроцитов крысы бензоил-АТФ происходит гибель клеток и синтез NO, обусловленный запуском экспрессии индуцибельной NO-синтазы. Исследование механизмов продемонстрировало, что активация рецептора P2X7 играет ключевую роль в выживаемости астроцитов, в то время бензоил-АТФ-зависимый синтез NO обусловлен активацией рецепторов семейства Р2, отличных от Р2X7. При исследовании пуринергической регуляции секреции ацетилхолина в моторных синапсах мыши впервые было показано, что активация пресинаптических пуринергических рецепторов разного типа, тормозящих, либо облегчающих секрецию ацетилхолина в синапсах, происходит при участии двух независимых источников эндогенной АТФ в синапсах: везикулярной АТФ, высвобождаемой экзоцитозом в синаптическую щель, и АТФ, поступающей в щель по каналам паннексина 1 из околосинаптических клеточных источников (предположительно мышечных). Впервые было установлено, что хорошо известный контур, тормозящий вызванный выброс ацетилхолина, осуществляется за счет везикулярного источника АТФ, тогда как второй - независимый и ранее неизвестный “паннексиновый” источник АТФ предназначен для усиления и поддержания секреции ацетилхолина. Результаты проведенных исследований раскрывают механизмы физиологических адаптаций организма в нормальных условиях и при развитии патологий. Полученные в 2023 году результаты в целом соответствуют запланированным, а задачи, поставленные в проекте, полностью выполнены.
4 1 января 2024 г.-31 декабря 2024 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа:
5 1 января 2025 г.-31 декабря 2025 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа:
6 1 января 2026 г.-31 декабря 2026 г. Механизмы физиологических адаптаций
Результаты этапа:

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".