Новые нерацемические кислоты Брёнстеда с бета-пептидным молекулярным каркасом: структурный дизайн, синтез, исследование в качестве органокатализаторов.НИР

New non-racemic Bronsted acids with beta-peptide molecular framework: a structural design, synthesis, investigation as organocatalysts

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Новые нерацемические кислоты Брёнстеда с бета-пептидным молекулярным каркасом: структурный дизайн, синтез, исследование в качестве органокатализаторов.
Результаты этапа: Основными задачами первого года исследований являлся синтез и изучение структуры хиральных кислот Брёнстеда на основе бета-пептидного молекулярного каркаса1-3(Схема 2). Схема 2. 1 2а 2b 3a 3b Исходными соединениями для синтеза целевых кислот, в предложенном нами синтетическом подходе, являлись соотвествующиеэнантиомерно чистыетрет-бутиловые эфиры4-8(Схема 3).   Схема 3. 4 5 6 7 8 Синтез энантиомерно чистых олигомерных соединений4-8методом циклоприсоединительнойолигомеризации обеспечивается использованием энантиомерно чистых исходных эфиров 5-арилпирролидин-2,4-дикарбоной кислоты, которые получают при помощи асимметрического каталитического 1,3-диполярного циклоприсоединения. Осуществление данного превращения подразумевает использование либо хиральногокатализатора либо асимметрических вспомогательных элементов в структуре исходных веществ. Применяющиеся хиральные катализаторы не всегда доступны в обеих энантиомерно чистых формах и зачастую трудоёмки в приготовлении. Для осуществления направленного синтеза исходных олигомеров 4-8 был использованкоммерчески доступныйL- ментол [1]. В результате реакции асимметрического 1,3-диполярного циклоприсоединенияL-ментил акрилата и цис-азометинового илида, генерируемого из соответствующего основания Шиффа9 под действиемТЭА икомплекса трифенилфосфина с ацетатом серебра (AgOAc*2PPh3), был получен циклоаддукт4.Данная реакция протекает с образованием одного эндо-диастереомера (Схема 4).   Схема 4. 9 4, 82% 1, 86% В реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения азометиновых илидов и L-ментилакрилата или акрил амидов в данном проекте использовался новый гомогенный катализатор AgOAc*2PPh3 в количестве 0.3 эквивалента. Применение данного комплекса серебра позволило значительно сократить количество используемого AgOAc в сравнении с ранее оптимизированной методикой [2]. В результате нескольких экспериментов условия кислотного гидролиза трет-бутилового эфира 4 были оптимизированы. Наиболее чисто и с лучшим выходом реакция протекает под действием 2M раствора трифторуксусной кислоты в ДХМ, в даных условиях гидролиза ментилового эфира не происходит. Оптимизированная методика гидролиза трет-бутилового эфира 4 была успешно применена для получения целевых кислот 2, 3изсоответствующихтрет-бутиловых эфиров.Строение и состав кислоты 1 был подтвержден 1H, 13CЯМРи масс-спектроскопией высокого разрешения (HRMS). Далее были получены димерные кислоты 2а, b. Первой стадией синтеза 2а является реакция 1,3.диполярного циклоприсоедиенияL-ментил акрилата и иминоэфира10, в результате которойстререоселективно образуется циклоаддукт11с высоким выходом. Соединение 11 трансформировали в акриламид 12 под действием ТЕА, акрил хлорида в ДХМ при 0oСс выходом 78% (Схема 5).   Схема 5. 10 11, 89% 12, 78% Далее полученный стерически-затрудненный акриламид был введен в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоедиенияс азометиновым илидом, генерируемым из основания Шиффа9. В результате данной реакции был получен димер5 с выходом 84%. Действием 2М раствора TFA в ДХМ на 5 селективно был гидролизован трет-бутиловый эфир в присутствии ментилового и метилового эфиров (Схема 6). Схема 6. 9 5, 84% 2а, 79% Для получения кислоты 2bранее синтезированный циклоаддукт4 был трансформирован в соотвествующийхиральный акриламид 13, который затем был введен в реакцию 1,3-диполярного циклоприсоедиенияс азометиновым илидом генерируемым из основания Шиффа 10. В результате данной реакции стереоселективно был получен димер 6, который затем подвергли кислотному гидролизу с образованием целевой кислоты 2bс выходом 89% (Схема 7). Схема 7. 4 13, 83% 6, 87% 6 2b, 89% Строение и состав кислот 2a,b был подтвержден 1H, 13CЯМРи масс-спектроскопией высокого разрешения (HRMS). Далее для получения исходного тримера7 для синтеза кислоты 3а соединение 6 было трансформировано в акриламид 14. Трет-бутиловый эфир 7 является результатом реакции 1,3-диполярного циклоприсоединениястерически затрудненного акриламида 14 и основания Шиффа10(Схема 8). Схема 8. 6 14, 81% 7, 85% Целевая кислота 3aбыла получена по оптимизированной методике кислотного гидролизатрет-бутилового эфира с выходом 78% (Схема 9). Схема 9. 6 3a, 78% Трет-бутиловый эфир 7был стереоселективно получен с выходом 86% в условиях реакции 1,3-диполярного циклоприсоедиения акриламида 16и азометинового илида, генерируемого из основания Шиффа 9.Акриламид 16 был синтезирован по оптимизированным методикам ацилирования и асимметрического 1,3-диполярного циклоприсоединения (Схема 10). Схема 10. 4 13, 81% 15, 79% 15 16, 91% 8, 86% Кислота 3bбыла получена по оптимизированной методике кислотного гидролизатрет-бутилового эфира с выходом 65% (Схема 11). Схема 11. 8 3b, 65% Строение и состав кислот 3a,b были подтверждены1H, 13CЯМРи масс-спектроскопией высокого разрешения (HRMS).Строение и состав олигомеров и их акриламидов4-16 были подтверждены1H, 13CЯМРи элементным анализом. Пространственное строение и конформации кислоты 3aбыли изученыметодами корреляционной спектроскопии ЯМР. Для олигомерных соедиений на основе пирролидин-2,4-карбоновый кислотыхарактернаE/Z-изомерия амидной связи (рисунок 1).   Рисунок 1.E/Z-изомерия амидной связи. Спектры13С-HSQC, DQF-COSYиROESYбылизарегистрированыдляподтверждения пространственного строения и установленияконформациисоединения3aвраствореDMSO-d6. Кросс-пики в ROESY спектре были использованы для опредененияE/Z-конфигурации амидной связи. Z-конфигурация бета-пептидной связи характеризуется интенсивными NOEsмежду Hαпирролидинового кольца III и Hβпирролидинового кольца II(Рисунок 2). Рисунок 2. Последовательное отнесение сигналов пирролидиновых колец было осуществлено однозначно, используя характеристические корреляции, наблюдаемые в 13C-1HHMBCи ROESY экспериментах[3]. Было установлено, что соединение 3а в ДМСО-d6 обладаетZ, Z-конфигурацией пептидных связей. В растворе CDCl3 соединение 3а существует в виде двух конформеров (Z, Z)- и (Z, E) в соотношении 1:0.5. В результате сопоставления ЯМР-спектров димерных кислот 2а,b и ранее полученных соединений данного класса был сделан вывод о Z-конфигурации бета-пептидной связи в молекуле. Синтезированные кислоты 2-3 были изучены методом спектроскопии кругового дихроизма (КД). Спектры КД были зарегистрированы для растворов соединений2-3в ацетонитриле (Рисунок 3). Рисунок 3. *2a (80мкМ) – красный, 2b(80мкМ) –серый, 3а (76 мкМ) – голубой, 3b (100 мкМ ) – голубой, КД-сигнал нормирован на концентрацию Вспектрах димерных кислот 2а,bприсутствуютминимум при 190 нм и два максимума при 201 нм, 217 нм, что соответствует характеристическим сигналам димеров, исследованных ранее[1]. Однако интенсивность экстремумов в спектре 2a в 5 раз выше, чем соответствующие сигналы в спектре 2b, что свидетельствует о большей степени хиральности структуры соединения. В спектрах соединений 3а,bприсутствует выраженный минимум при 195 нм, что соответствует характеристическому сигналу тримеров, исследованных ранее[1]. Графики спектров 3а,bблизки между собой, что позволяет говорить о схожести конформационного поведения соединений в растворе. Синтезированные кислоты 1-3были протестированы в качестве органокатализаторов в реакции 1,3-диполярного циклоприсоедиенияN-замещенных малеимидов и азометиновых илидов, генерируемых из основания Шиффа под действием указанных кислот (Схема 12, Таблица 1). Схема 12. 17 Таблица 1. Опыт R1, R2 Катализатор, % Растворитель T, oC Выход,% eе*, % 1 Me, Ph - DCM 25 - - 2 Me, Ph AcOH, 5% DCM 25 45 - 3 Me, Ph 1, 10% DCM 25 42 - 4 Me, Ph 1, 10% THF 25 54 - 5 Me, Ph 2a, 10% DCM 25 54 5 6 Me, Ph 2a, 10% DCM -20 21 7 7 Me, Ph 2a, 10% THF 25 51 - 8 Ph, Ph 2a, 10% THF -20 34 - 9 Ph, Ph 2a, 10% Toluene 25 доделать 10 Me, Ph 2b, 10% DCM 25 53 - 11 Me, Ph 2b, 10% THF 25 51 9 12 Ph, Ph 2b, 10% THF -20 44 14 13 Ph, Ph 2b, 10% Toluene 25 56 16 14 Ph, Ph 2b, 10% Toluene -20 - - 15 Me, Ph 3а, 10% DCM 25 61 1 16 Me, Ph 3а, 10% THF 25 43 - 17 Ph, Ph 3а, 10% Toluene -20 44 - 18 Ph, Ph 3b, 10% DCM -20 44 - 19 Ph, Ph 3b, 10% THF -20 44 - *Рассчитана по удельному вращению образца и литературным данным для соединения с известной оптической чистотой[]. Катализатор добавляли к смеси реагентов в соответствующем растворителе при указанной температуре и перемешивали в течении 48 часов. Реакционные смеси представляли собой гомогенные смеси, однако в таких растворителях как ТГФ и толуол после 12 часов перемешивания выпадал осадок, представляющий собой продукт реакции. Конверсия малеимидаво всех случаях была не полной. В реакционных смесях не обнаруживалось исходного Шиффа, однако присутствовало достаточное количество бензальдегида, образующегося в результате распада основания Шиффа на альдегид и метиловый эфир глицина под действием кислоты. Строение основного продукта определялось сопоставлением физико-химических и спектральных характеристик с литературными данными, по которому полученное соединение соответствовало циклоаддукту, образующемуся в результате эндо-присоединения N-замещенного малеимида к син,син-диполю (Схема 13).Избыточныйэнантиомер во всех случаях, кроме опыта 15, является отрицательно вращающим. Схема 13. Эксперименты 5, 6, 11-13, 15 характеризуются низкой асимметрической индукцией, вызываемой кислотами 1-3. Оптическую чистоту продукта определяли сопоставлением угла вращения образца с литературными данными. Наибольшее значение оптической чистоты составляет 16% (Таблица 1, Опыт 13). Для увеличения энантиомерного избытка будут оптимизированы структуры исходных веществ и катализатора, а также будет исследована каталитическая активность синтезированных кислот Бренстеда в реакциях альдольной конденсации, реакции Михаэля, реакции Манниха. Литература 1. K. V. Kudryavtsev, P. M. Ivantcova, M.-G. Claudia, A. V. Churakov, M. N. Sokolov, A. V. Dyuba, A. M. Arutyunyan, A. K. Howard Judith, Y. Chia-Chun, G. Jih-Hwa, N. S. Zefirov, and B. Stefan, Menthols as chiral auxiliaries for asymmetric cycloadditive oligomerization: Syntheses and studies of β-proline hexamers, Organic Letters, 17 (2015), pp. 000–000. 2. K. V. Kudryavtsev, A. B. Mantsyzov, P. M. Ivantcova, M. N. Sokolov, A. V. Churakov, B. Stefan, N. S. Zefirov, and V. I. Polshakov, Control of azomethine cycloaddition stereochemistry by cf3 group: Structural diversity of fluorinated β-proline dimers, Organic Letters, 18 (2016), pp. 4698–4701. 3. K. V. Kudryavtsev, Y. Chia-Chun, P. M. Ivantcova, V. I. Polshakov, A. V. Churakov, B. Stefan, N. S. Zefirov, and G. Jih-Hwa, Structural studies and anticancer activity of a novel class of beta-peptides, Chemistry - An Asian Journal, 10 (2015), pp. 383–389.
2 1 января 2017 г.-31 декабря 2017 г. Новые нерацемические кислоты Брёнстеда с бета-пептидным молекулярным каркасом: структурный дизайн, синтез, исследование в качестве органокатализаторов.
Результаты этапа: Трехкомпонентная реакция Биджинелли представляет собой способ получения дигидропиримидинонов 1 в результате кислотно-катализируемой (как кислотами Бренстеда, так и Льюиса) конденсации альдегидов, бета-кетоэфиров и мочевины. Общий механизм кислотного катализа данного превращения представлен на схеме 1. Первой стадией является нуклеофильное присоединение мочевины по карбонильной группе ароматического альдегида, с последующим кислотным отщеплением молекулы воды, приводящим к образованию имина. Далее бета-кетоэфир присоединяется по иминной связи и полученный аддукт претерпевает циклизацию, благодаря внутримолекулярной нуклеофильной атаке атома азота по кето-группе. Было проведено исследование каталитической активности полученных ранее β-пролиновых олигомеров и их производных (карбоновых кислот) в реакции Биджинелли. Основные результаты тестирования отражены в таблице 1. Таблица 1. Катализатор X Ментол Добавки Выход I, % R/S ee, % 1 CH3 D ТФУ 41 S 38 2a CH3 D ТФУ 26 R 10 2b H (I), CH3(II) L - 1 R 2 ТФУ 46 S 12 2c CH3(I) H (II), L - 3 R 16 ТФУ 42 S 6 3a CH3 L ТФУ 28 R 48 3b CH3(I) H (II), CH3(III) L - 3 S 6 ТФУ 29 R 30 4 CH3 D ТФУ 31 R 12 Бета-пролиновые пентамер и гексамер в указанных условиях с добавкой ТФУ не оказали асимметрической индукции на реакцию Биджинелли, продукт I был выделен в рацемическом виде с выходами 21% и 29% соответственно. Полученные данные экспериментов позволяют сделать следующие выводы: 1. Без добавки кислоты ахиральной Бренстеда (ТФУ) указанные олигомеры и их производные не работают (выход 1-3%, ее 2-16%) 2. При добавлении ТФУ происходит обращение конфигурации продукта в сравнении с использованием для катализа чистых кислот 2b, 2c, 3b 3. Олигомеры без свободной карбоксильной группы 1, 2а, 3а в общем случае эффективней катализируют указанную реакцию, чем карбоновые кислоты 2b, 2c, 3b 4. Пентамер и гексамер не оказали асимметрической индукции на реакцию Биджинелли. Данный факт может быть связан с E/Z-ориентацией пептидных связей в молекуле (у димера, тримера и тетерамера – преобладающий Z, а у пентамера и гексамера ZZEZ, ZZEZZ). Или их соли с ТФУ не растворимы в ТГФ, может в качестве растворителя для этих молекул использовать ДХМ? 5. Наиболее эффективными оказались молекулярные каркасы тримера 3, 3a (ee 48%), 3b (ee 30%) и мономера 1 (ee 38%) На основании данных, опубликованных F.P. Cossio et al.[1], была проведена серия экспериментов по исследованию органокаталитических свойств нерацемических β-пептидов на основе 5-арлипирродилин-2,4-дикарбоновой кислоты. (1) В вышеупомянутой статье применение 20 mol% энантиомерно чистого катализатора 6 в реакции (1) приводило к образованию нового бициклического продукта 5 c 91% и ее 97%. При использовании вместо бензойной кислоты ТФУ наблюдалось образование цис-аддукта реакции Михаеля 4 с выходом 43% (ее не приведено). В качестве органокатализаторов в реакции (1) нами были протестированы соединения мономер L-1, гетеро- и гомо-димеры D-2.1 и D-2.2, а так же тример L-3. Реакция проводилась без растворителя, реакционная смесь представляла собой гомогенный раствор в циклогексаноне. В данных условиях реакция (1) протекала с образованием только продукта реакции Михаэля с высокими выходами. Результаты экспериментов обобщены в Таблице 1 и Таблице 2. Все эксперименты были поставлены на 150 мг (1 ммоль) β-нитростирола, при комнатной температуре 20оС. Таблица 1. Катализатор Кол-во катализатора, mol % Время реакции, ч Выход 4, % Регенерация катализатора, % L-1 30 80 85 89 D-2.1 13 100 100 100 D-2.2 13 100 95 100 L-3 21 80 97 43 Выделение целевого продукта из реакционной смеси осуществлялось при помощи колоночной хроматографии, элюент ПЭ:ЭА = 6:1, для выделения катализатора повышали полярность элюента до ПЭ:ЭА = 1:1. Энантиомерный избыток для полученных аддуктов Михаэля вычисляли по известному углу вращения одного из энантиомеров (93 ее, +28.1о) [2, 3]. Таблица 2. Катализатор С 4, г/мл Показания прибора R/S ee, % * L-1 1.4 -0.110 2S,3R 41 D-2.1 1.14 +0.029 2R,3S 12 D-2.2* 1.66 +0.159 2R,3S 98 L-3 1.6 -0.104 2S, 3R 53 Гомохиральный димер, в отличие от гетерохирального, проявляет себя как высокоэффективный органокатализатор реакции Михаэля. Диэтиловый эфир 5-арилпирролидин-2-фосфоновой кислоты 3 был получен по реакции 1,3-диполярного циклоприсоедиения азометинового илида, генерируемого из енамина 2, и L-ментил акрилата 1. Оптимальными условиями для осуществления данного превращения являются 1.5 экв. AgOAc, 1.5 экв ДБУ, толуол, 80 ч. Следует отметить, что в данном случае реакция происходит в растворе, поскольку система 1.5 экв. AgOAc/ 1.5 экв ДБУ образует некий комплекс, растворимый в толуоле. В ацтонитриле в данных условиях реакционная смесь представляет собой суспензию, как и при использовании TEA как основания. Выделенное чистое соединение 3 представляет собой твердое белое вещество. № опыта Условия Реакционная смесь Выход продукта,% 1 1.5 экв. AgOAc, 1.5 экв TEA, толуол, 48 ч Нет продута - 2 1.5 экв. AgOAc, 1 экв ДБУ, ацетонитрил, 48 ч ? Продукт выделен в смеси с исходным 2, выход по ПМР? Выход по ПМР – 10% 3 1.5 экв. AgOAc, 1.5 экв ДБУ, толуол, 64 ч Продукт (единственный диастереомер)+незначительные примеси 71% Основание Шиффа 2 было получено из соответствующего амина и 4-бромбензальдегида. При применении сульфата магния как водоотнимающего агента в реакционной смеси оставалось большое количество исходного альдегида, возможно, из-за повышенной кислотности сульфата магния. Необходимым условием для полного протекания реакции также являлось наличие в реакционной смеси 1 экв ТЕА. Полученную в данных условиях реакционную смесь выдерживали над смесью ДЭК/ПЭ при -20С в течение 12 часов и затем холодный раствор декантировали, а твердый осадок быстро промывали холодным ПЭ. В результате был получен продукт 2 с 2% примесью альдегида с выходом 85%. Выделенное чистое основание Шиффа 2 представляет собой желтое масло, затвердевающее при -20С. № опыта Условия Реакционная смесь Альдегид:Шифф Выход продукта,% 1 Na2SO4 (3 экв),CHCl3 0.6:1.66 - 2 MgSO4, ДХМ 0.85:1 - 3 1 экв ТЕА, Na2SO4 (>10 экв), ДХМ 0.3:1 85 Аминофосфонат 4 был синтезирован в четыре стадии по методу Габриэля с общим выходом 47%. Известные литературные методики были значительно оптимизированы. N-гидроксиметилфталимид 5 был получен из фталимида под действием формалина при кипячении. При использовании «старого» фталимида реакция идет плохо и со средними выходами, однако реакция с вновь синтезированным фталимидом идет полностью согласно методике и с высокими выходами, выпавший в осадок продукт не требует дополнительной очистки. N-гидроксиметилфталимид трансформировали хлорпроизводное 6 с использованием системы тионилхлорид/ДМФА, реакция идет с высоким выходом при комнатной температуре. Целевой продукт очищали с помощью перекристаллизации. Реакцию Михаэлиса-Арбузова между хлорпроизводным 6 и триэтилфосфитом проводили без растворителя при 120oС в течении 8 часов. Соединение 8 выделено при помощи колоночной хроматографии с выходом 78%. Удаление фталимидной защитной группы было проведено при помощи N2H4 с выходом целевого амина 80%.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".