ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Фундаментальной научной задачей проекта является исследование реакции нитрозирования гем-дигалогенциклопропанов с целью получения 5-хлор, 5-фтор и 5-бромизоксазолов, их галогенирование и функционализация путем введения фармакофорных фрагментов для получения потенциально биологически активных соединений, в том числе аналогов Комбретастатина А4 ряда изоксазола.
The isoxazole fragment is the basic scaffold of many biologically active compounds exhibiting antimicrobial, anti-inflammatory, anti-rheumatoid, anti-tumor and analgesic properties. A number of drugs used in medicine contain an isoxazole fragment as a subunit (Risperidone, Sulfafurazole, Valdecoxib, etc.). Over the past decades, isoxazoles have always been in the spotlight of medicinal chemistry. The project is aimed at the development of new approaches to the synthesis of substituted isoxazoles on the basis of gem-dihalocyclopropanes nitrosation. The reaction is characterized by high regioselectivity and affords good yields of 5-chloro-, 5-fluoro- and 5-bromoisoxazoles, valuable precursors for further modification of the isoxazole cycle, as well as nematicides. During the project implementation, they will be halogenated and functionalized by incorporating pharmacophore fragments to obtain compounds with potential biological activity. Synthesized haloisoxazoles will be introduced into cross-coupling reactions to create diverse libraries of functionalized isoxazoles including analogues of Combretastatin A4, an actively studied antitumor drug. The resulting compounds will be tested for antitumor and antibacterial activities. Based on the data obtained, leader compounds will be determined.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 октября 2020 г.-30 сентября 2021 г. | Синтез галогенизоксазолов и их функционализация: разработка новых подходов к соединениям с потенциальной противоопухолевой и антибактериальной активностью |
Результаты этапа: За первый год реализации проекта, в соответствии с планом работы, были отработаны методики синтеза исходных стиролов и дигалогенциклопропанов. Была разработана методика синтеза 5-бром-, 5-фтор- и 5-хлоризоксазолов нитрозированием дигалогенарилциклопропанов, а в случае нитрозирования арилдибромциклопропанов были найдены оптимальные условия региоселективного синтеза как 5-бромизоксазолов, так и 4,5-дибромизоксазолов. Предложен высокорегиоселективный метод синтеза несимметричных 3,5-диарилизоксазолов на базе 3-арил-5-бромизоксазолов путем введения их в реакцию кросс-сочетания Сузуки. В случае 4,5-дибромизоксазолов найдены условия селективного арилирования изоксазольного цикла в реакции Сузуки как по 5-му положению, так и полной функционализации с получением высокозамещенных изоксазолов. Разработана новая галогенирующая система, которая позволяет хлорировать, бромировать и иодировать изоксазолы, пиразолы и другие ароматические субстраты донорного характера в препаративных количествах. Результаты, полученные при разработке галогенирующей системы, опубликованы в рецензируемом журнале [Bondarenko, O. B., Karetnikov, G. L., Komarov, A. I., Pavlov, A. I., & Nikolaeva, S. N. (2020). R4NHal/NOHSO4: A Usable System for Halogenation of Isoxazoles, Pyrazoles, and Beyond. The Journal of Organic Chemistry, 86(1), 322-332]. Синтезированы две панели аналогов Комбретастатина А4 ряда 3,5-диарилизоксазолов и 3,4-диарил-5-хлоризоксазолов, которые были исследованы на цитотоксические свойства методом МТТ на избранных клеточных линиях. Выявлено 2 соединения-лидера, которые показали высокую избирательную токсичность к опухолевым клеткам. | ||
2 | 1 октября 2021 г.-1 октября 2022 г. | Синтез галогенизоксазолов и их функционализация: разработка новых подходов к соединениям с потенциальной противоопухолевой и антибактериальной активностью |
Результаты этапа: За второй год реализации проекта была опубликована статья в рецензируемом журнале по разработанному методу синтезу несимметричных 3,5-диарилизоксазолов [Karetnikov, G. L., Skvortsov, D. A., Lopatukhina, E. V., Nikolaeva, S. N., &Bondarenko, O. B. (2021). Two‐stage Regioselective Access to Non‐symmetric 3, 5‐Diarylisoxazoles: Synthesis of Combretastatin A‐4 analogues. Asian Journal of Organic Chemistry, 10(12), 3343-3348.]. Предложены стратегии синтеза 3,4-диарилизоксазолов, 3,4-диарил-5-метилизоксазолови 3,4-диарил-5-дифторметоксиизоксазолов. На базе разработанных стратегий синтезирована панель новых аналогов Комбретастатина А4 ряяда 3,4-диарилизоксазолов и исследованы их цитотоксические свойства методом МТТ на избранный клеточных линиях. Выявлены два соединения-лидера. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".