ИСТИНА

Целью данного проекта является разработка нового стереоконтролируемого подхода к оптически активным тетрагидропирролопиридинам на основе асимметрических трансформаций донорно-акцепторных циклопропанов. Ключевой стадией в разрабатываемой стратегии станет стереоспецифичное SN2-подобное раскрытие оптически активных донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом, сопровождающееся инверсией конфигурации асимметрического центра. Получаемые при этом высокофункционализированные оптически активные соединения далее будут использованы в качестве строительных блоков в синтезе целевых N-гетероциклов.

Asymmetric synthesis is one of the key tools of modern organic chemistry, allowing for the construction of chiral molecules as individual enantiomers. Recently, the development of strategies that involve asymmetric synthesis has been on the rapid rise, attracting a lot of attention amongst synthetic organic chemists. These developments are extremely important since different enantiomers often exhibit different biological activities. This should be taken into account during the design of pharmaceuticals: it is well-known that in some cases one enantiomer is remedial, whereas another enantiomer can prove to be destructive. In this context, the development of synthetic approaches to optically active N-heterocycles is of primary concern, owing to a broad abundance of such structures in both natural and synthetic bioactive compounds. Moreover, among FDA-approved unique small-molecule pharmaceuticals, 59% contain an N-heterocycle within their molecular structures. Asymmetric synthesis can be carried out with the use of optically active substrates or catalysts (this is known as "asymmetric catalysis"). In the first case, asymmetric fragments can be introduced into the target molecule with optically active reagents that can be obtained from enantiomerically pure natural compounds or via the separation of enantiomers. Alternatively, they can be produced from prochiral fragments coupled to chiral auxiliaries. The choice between methods in the synthesis of optically active molecules depends on their efficiency, selectivity and economy in each case. In this proposal, we state our plan to develop a new stereocontrolled approach towards tetrahydropyrrolopyridines in their optically active forms. The key step in this approach is stereospecific nucleophilic ring opening of donor-acceptor cyclopropanes, affording functionalized acyclic compounds which can be used as building blocks for the stereocontrolled assembly of the target N-heterocycles. The modular nature of the proposed strategy provides opportunities to vary substituents in both heterocyclic fragments of the bicyclic system and, thus, obtain libraries of these compounds.

1. Будет получена серия оптически активных донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих сложноэфирную и нитрильную группы в качестве акцепторных заместителей. 2. Будет разработана реакция стереоспецифичного нуклеофильного раскрытия полученных оптически активных донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом. Будет синтезирована серия оптически активных γ азидонитрилов. 3. Будут проведены стереоконтролируемые трансформации оптически активных γ азидонитрилов в циклические иминофосфазены с помощью последовательностей, включающих реакцию Штаудингера, аза-реакцию Виттига и реакцию Михаэля. Будет синтезирована серия оптически активных иминофосфазенов в виде различных стереоизомеров. 4. Будет разработан способ циклизации полученных иминофосфазенов в оптически активные тетрагидропирролопиридины. Будет синтезирована серия целевых гетероциклов. Кроме того, планируется получить результаты по исследованию цитотоксичности синтезированных гетероциклов. Таким образом, в рамках проекта запланирована разработка нового синтетического подхода к оптически активным N-гетероциклам – тетрагидропирролопиридинам, которые являются насыщенными аналогами аза-индолов, интенсивно изучающихся в клеточной биологии и онкологии в качестве противораковых агентов. Результаты исследования, проводимого в настоящем проекте, могут быть полезными и актуальными для синтетической (новые подходы к оптически активным соединениям) и теоретической (механистические аспекты) органической и медицинской (разработка синтеза биологически активных соединений) химии.

Разработанные стратегии синтеза N-гетероциклов были положены в основу нового способа получения спиро[оксиндол-3,3'-пирролидинов] – перспективных кандидатов для создания противораковых препаратов – из донорно-акцепторных циклопропанов, содержащих оксиндольный фрагмент в качестве активирующей электроноакцепторной группы. Открыт новый тип нуклеофильного раскрытия донорно-акцепторных циклопропанов в их реакциях с нитроалканами. Принципиальной особенностью этих реакций является атака нуклеофила по атому С3 циклопропана, при этом происходит типичное раскрытие циклопропана по связи С1-С2 между акцептором и донором. На основе этой новой реакции с участием диэфиров циклопропан-1,1-дикарбоновой кислоты был разработан удобный подход к γ-нитроэфирам, которые можно эффективно трансформировать в замещённые пирролидоны – структурные аналоги лекарственных препаратов подкласса рацетама (ролипрам, фелипирацетам и др.). В ходе изучения реакционной способности ациклических фосфазеномалонатов А по отношению к акролеину было обнаружено, что фосфазеномалонат А участвует в домино-процессе, включающем реакцию Михаэля и внутримолекулярную аза-реакцию Виттига и приводящем к производным азепана, одновременно как реагент и катализатор. Эта находка позволила сформулировать ключевую синтетическую идею данного проекта: создание молекулярных систем, выступающих одновременно в качестве катализатора и реагента в рамках одного домино-процесса. Применение в проекте таких систем позволит получить целевые молекулы с заданной стереохимией за минимальное число стадий без использования внешних катализаторов.