ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Проект направлен на разработку новых хемо-, регио-, стерео- и энантиоселективных методов синтеза полифункциональных производных 6/7-спироциклов, обладающих полезными свойствами. Спироциклический фрагмент часто встречается в природных объектах, в синтетических биологически активных соединениях, в лекарственных средствах. Целью проекта является модификация существующих подходов к синтезу полифункциональных спироциклов и поиск новых, надежных, высокоэффективных методов синтеза 6/7-спироциклов, позволяющим в максимально короткое число синтетических стадий, синтезировать сложные органические молекулы, содержащие в своей структуре спироциклический фрагмент. Разрабатываемые при этом методы должны не только исходить из простых и коммерчески доступных субстратов и реагентов, но и должны значительно уменьшить вредные экологические последствия реализации таких синтезов. Идея синтеза производных 6/7-спироциклов основана на возможности использования в процессе синтеза реакции метатезиса. Реакция метатезиса зарекомендовала себя как надежная и эффективная методология, которая успешно используется для синтеза сложных органических соединений, содержащих в своей структуре карбоциклический или гетероциклический фрагмент. Открытие новых эффективных рутениевых карбеновых комплексов, отличающихся высокой стабильностью к влаге и кислорода воздуха, а также разным функциональным группам, привело к разработке целого ряда важных синтетических процессов, дало уникальную возможность предсказывать и воплощать в жизнь инновационные и экологически безопасные синтетические стратегии с минимальными затратами времени, энергии и финансовых средств. Есть основания ожидать, что использование реакции метатезиса в синтезе природных объектов, содержащих спироциклический фрагмент, приведет к значительному упрощению известных методик синтеза, придаст новизны, элегантности и эффективности известным синтетическим стратегиям. Полученные в проекте фундаментальные данные могут быть использованы для разработки эффективных и экологически безопасных методологий синтеза производных 6/7-спироциклов с высоким выходом, что позволит получить широкий набор соединений, с целью поиска среди них соединений обладающих биологической активностью, поможет лучше понять взаимосвязь структуры вещества и его активности.
Разработаны высокоэффективные методологии синтеза производных 8-оксаспиро[5.6]додекана, 7-оксаспиро[4.6]ундекана, 8-азаспиро[5.6]додекана, 2,8-диазаспиро[5.6]додекана и 8-окса-2-азаспиро[5.6]додекана основанные на использовании простых, коммерчески доступных реагентов. Выбранная для синтеза уникальных 3D-структур методология позволяет варьировать природу исходных реагентов и обеспечивает возможность синтеза самых разнообразных по своей структуре производных 5/7- и 6/7-спирогетероциклических соединений и предоставляет широкие возможности создания на их основе уникальных по своей структуре библиотек малых молекул. Успешно реализованы синтезы производных 8-азаспиро[5.6]додекана, 2,8-диазаспиро[5.6]додекана и 8-окса-2-азаспиро[5.6]додекана с использованием подходов, разработанных при синтезе производных 8-оксаспиро[5.6]додекана (2021 г). В качестве ключевой стадии синтетической последовательности – создания спироциклического фрагмента - была выбрана реакция метатезиса, с использованием катализаторов Граббса первого и второго поколений (G-1 и G-2). Предложенный подход отличается высокой эффективностью, экспериментальной простотой и масштабируемостью. Было показано, что для синтеза граммовых количеств целевых соединений можно использовать катализатор Граббса первого поколения. Осуществлён синтез библиотек близких структурных аналогов 8-оксаспиро[5.6]додекана, 7-оксаспиро[4.6]ундекана, 8-азаспиро[5.6]додекана, 2,8-диазаспиро[5.6]додекана и 8-окса-2-азаспиро[5.6]додекана с целью проведения последующих биологических испытаний и установления активности полученных соединений. Для этих серий соединений, содержащих в своей структуре насыщенные азот - и кислородсодержащих спироциклы проведено систематическое изучение биологической активности, в результате чего были найдены основные закономерности зависимости “структура-свойства”, а также продемонстрирована возможность использования производных 8-(окса)азаспиро[5.6]додекана в качестве ингибиторов SMYD3 (SET and MYND domain containing 3) и NNMT (Nicotinamide N-methyltransferase). Предложен уникальный синтетический подход к синтезу дигидрохлорида 2-(6-амино-9H-пурин-9-ил)-8-азаспиро[5.6]додек-10-ен-1-ола, представляющим интерес для изучения противовирусной активности. Был осуществлен фенотипический скрининг противовирусной активности малых спироциклических молекул. Соединения были проверены против вируса клещевого энцефалита (TBEV, род Flavivirus, семейство Flaviviridae, покрытая (+) ssRNA); полиовирус (PV), энтеровирус A71 (EV71), вирус Коксаки B1 (CoxB1) (род Enterovirus, семейство Picornaviridae, отряд Picornavirales, безоболочечная (+) оцРНК); хантавирус Пуумала (PUUV, род Hantavirus, семейство Bunyaviridae, фрагментированная (-) оцРНК с оболочкой); и аденовирус C5 (AdV, род Mastadenovirus, семейство Adenoviridae, дцДНК без оболочки). Шесть спиро-гетероциклических соединений показали селективную ингибирующую активность против аденовируса C5 и приемлемую токсичность и, таким образом, на их основе могут быть разработаны новые антиаденовирусные соединения.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2021 г.-31 декабря 2021 г. | Новые подходы к направленному синтезу новых спиро-гетероциклических соединений |
Результаты этапа: | ||
2 | 1 января 2022 г.-31 октября 2022 г. | Новые подходы к направленному синтезу новых спиро-гетероциклических соединений |
Результаты этапа: |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".