ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Предлагаемый проект посвящен разработке методов получения спиро- и диспиропроизводных 2-халькогенгидантоинов реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов и нитрилоксидов, а так же по реакции Дильса-Альдера. Разрабатываемая синтетическая методология предполагает использование 5-метилен-2-халькогенгидантоинов в качестве исходных соединений, поскольку данные структурные единицы не исследованы в подобного рода реакциях. Введение спиросочленения позволяет создать жесткий молекулярный каркас, позволяющий зафиксировать необходимую ориентацию используемых заместителей и функциональных групп. Так в структурах различных белков могут присутствовать сайты связывания, имеющие сходное строение, поэтому некоторые органические молекулы способны связываться с несколькими биологическими мишенями. Правильный подбор заместителей в молекулах, содержащих один и тот же фармакофорный фрагмент, позволяет осуществлять тонкую настройку структуры соединений, давая возможность использовать их в лекарственных препаратах разного типа действия.
The proposed project is devoted to the development of methods for the production of spiro- and disperse-derivatives of 2-chalcogenhydantoins by the reactions of 1,3-dipolar cycloaddition of azomethinilides and nitrile oxides, as well as by the Diels-Alder reaction. The synthetic methodology being developed involves the use of 5-methylene-2-chalcogenhydantoins as starting compounds, since these structural units have not been studied in such reactions. The introduction of spiro linking allows you to create a rigid molecular framework that allows you to fix the necessary orientation of the used substituents and functional groups. So in the structures of various proteins binding sites having a similar structure may be present, therefore, some organic molecules are able to bind to several biological targets. The correct selection of substituents in molecules containing the same pharmacophore fragment allows you to fine-tune the structure of the compounds, making it possible to use them in drugs of different types of action.
▪ Успешно разработанный и оптимизированный метод синтеза 5-метилентиогидантоинов.Получение серии соединений не менее 8 структур с подтвержденной физико-химическими методами строением целевых молекул. ▪ Успешно отработанные методики получения гидроксимоилгалогенидов, содержащих широкий спектр заместителей и синтез не менее 10 исходныхсоединений ▪ Синтез и сравнение свойств полученных спиросоединений по реакциям 1,3-диполярного циклоприсоединения 5-метиленгидантоинов и тиогидантоинов с азометинилидами и охарактеризация физико-химическими методами не менее 25 структур.
1) Руководитель проекта имеет большой опыт в осуществлении реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения, которые представлены в публикациях, представленных в анкете. 2) На примере одной из реакций была разработана методика масштабирования синтеза диспироиндолинонов реакцией 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов. 3) На единичных примерах была показана принципиальная возможность осуществления предложенных в данной работе реакций, а именно [3+2]-циклоприсоединения азометинилидов и нитрилоксидов к 5-метиленпроизводным гидантоинов и [4+2]-циклоприсоединения к 5-метилен-3-фенилгидантоину.
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 22 июля 2020 г.-30 июня 2021 г. | Новая синтетическая стратегия регио- и диастереоселективного синтеза спиросочлененных гетероциклов на базе 5-метилен-2-халькогенгидантоинов |
Результаты этапа: 1) Разработана и оптимизирована методика синтеза 5-метилентиогидантоинов, по которой было получено 13 примеров данного типа соединений (по плану заявлено не менее 8 примеров) Установлено, что реакция протекает наиболее эффективно при температуре 40 градусов цельсия, при рН 9-10 в течение 25 минут на первой стадии процесса. После чего необходимо кипячение в солянокислом водном растворе при рН 1-2 в течение 2 часов. 2) Были отработаны методики получения гидроксимоилхлоридов и исходных к ним оксимов. Выбранные методики хорошо проявили себя и являются пригодными для дальнейшего применения. В результате было получено 10 примеров гидроксимоилхлоридов (по плану заявлено не менее 10 примеров) Был проведен анализ научной литературы и выбраны наиболее удобные как в синтетическом плане, так и показывающие хорошие выходы методики. Выбранные подходы были опробованы и отрадотаны, в результате чего получены гидроксипоилхлориды с хорошими выходами. 3) Проведено исследование взаимодействия 5-метиленгидантоинов и 5-метилентиогидантоинов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения с азометинилидами. Было установлено, что диспиропродукты как гидантоинов, так и тиогидантоинов имеют соизмеримые выходы. По оптимизированным условиям были синтезированы 24 примера диспиропроизводных гидантоина и 5 примеров диспиротиогидантоина (по плану суммарно не менее 25 примеров) Был проведен подбор условий для синтеза диспиросоединений на основе тиогидантоинового фрагмента. После оптимизации условий было установлено, что диспиросоединения на основе тиогидантоина необходимо получать при кипячении в этаноле в течение 5-8 часов (контроль по ТСХ) и получено 5 примеров данного типа соединений. По отработанной ранее методике удалось существенно расширить серию диспиросоединений на основе гидантоинового фрагмента. 4) Исследована возможность протекания реакции Дильса-Альдера к производным 5-метиленгидантоинов и 5-метилентиогидантоинов. Установлено, что в ходе использования фурана, в качестве диена, может протекать как [4+2]-циклоприсоединение, так и α-амидоалкилирования. (Сверх плана за первый год выполнения проекта) На примере 5-метилен-3-фенилгидантоина и 5-метилен-3-фенил-2-тиогидантоина была исследована реакция Дильса-Альдера с циклопентадиеном и фураном. В результате исследования было установлено соотношение эндо- и экзо- продуктов циклоприсоединения циклопентадиена, а так же направление амидоалкилирования фурана. | ||
2 | 1 июля 2021 г.-30 июня 2022 г. | Новая синтетическая стратегия регио- и диастереоселективного синтеза спиросочлененных гетероциклов на базе 5-метилен-2-халькогенгидантоинов |
Результаты этапа: Опираясь на результаты первого года Проекта были успешно выполнены следующие задачи: 1) Разработан и оптимизирован метод синтеза спиросоединений посредством 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксидов к 5-метилиден-3-фенилгидантоину и 5-метилиден-3-арил-2-тиогидантоинам. Было обнаружено, что 5- метилиден-3-фенилгидантоин присоединяет нитрилоксиды по двойной С=С связи с образованием единственного региоизомера. Разработанная методика является универсальной, проста в экспериментальном исполнении и дает хорошие выходы порядка 70%. Синтез спиросоединений исходя из 5-метилиден-3-арил-2-тиогидантоинов и нитрилоксидов оказался более трудоемким. Получение данных соединений потребовало модификации методики, используемой в случае метилиденгидантоина. В результате данных реакций было установлено, что в качестве продуктов образуюся два региоизомера в соотношении ~3:1 с суммарным выходом около 50%, которые поддаются разделению методом колоночной хроматографии. В ходе исследования было установлено, что исходные 5-метилиден- 2-тиогидантоины разлагаются в основной среде, предположительно в результате анионной полимиризации, что объясняет существенное снижение выходов относительно 5-метилиденгидантоинов. 2) Разработан метод и подобраны условия для осуществления [4+2]-циклоприсоединения циклопентадиена к 5-метилиден-3-фенилгидантоину и 5-метилиден-3-арил-2-тиогидантоинам. Установлено образование эндо и экзо-изомеров, которое всегда находится в одинаковом соотношении ~9:1 с выходами близкими к 90%, которые поддаются разделению методом колоночной хроматографии. На примере циклопентадиена и исследуемых диенофилов было изучено влияние кислот Льюиса BF3·Et2O, AlCl3 и ZnI2 на протекание реакции Дильса-Альдера. Установлено, что для менее реакционноспособных диенов, таких как циклогексадиен, 2,3-диметилбутадиен, изопрен, фуран и 1-метилпиррол к производным 5-мелитиленгидантоинам и 5-метилиден-2-тиогидантоинам неосуществимо. Для проведения реакции [4+2]-циклоприсоединения для каждого исследуемого в работе диена были подобраны конкретные условия с использованием различных кислот Льюиса. Показано, что BF3·Et2O неприменим для данного типа реакций. Установлено, что фуран и 1-метилпиррол не вступают в [4+2]-циклоприсоединение с производными 5-метилиденимидазолонов. Сделано предположение, что реакция протекает через иминную форму имидазолона, которая эффективно взаимодействует с фураном и 1-метилпирролом с образованием продуктов α-амидоалкилирования. В спектрах ЯМР 1Н реакционных смесей также были зафиксированы продукты реакции Михаэля, образующиеся в результате взаимодействия преобладающей енаминной формы имидазолонов с пятичленным гетероциклическим диеном. Для наиболее эффективного протекания α-амидоалкилирования были подобраны условия на примере 5-метилиден-3-фенилгидантоина, фурана и AlCl3. 3) Исследована возможность бромирования и эпоксидорования по двойной связи каркаса, образованной в результате реакции 5-метилиденгидантоина и циклопентадиена. Структура полученного дибромида была подтверждена с использованием корреляционной ЯМР спектроскопии 1H-13C HMBC. Строение полученного оксирана подтверждено посредством анализа значений констант спин-спинового взаимодействия в ЯМР 1Н. 4) Исследована возможность 1,3-диполярного диклоприсоединения нитрилоксидов, к продукту реакции Дильса- Альдера 5-метилиден-3-фенилгидантоина и циклопентадиена. В результате было обнаружено, что при его взаимодействии с двумя гидроксимоилхлоридами в присутствии триэтиламина с умеренным выходом около 40% образуется неразделимая смесь продуктов [3+2]-циклоприсоединения с соотношением региоизомеров 1:1. На примере продуктов реакции Дильса-Альдера 5-метилиден-3-фенил-2-тиогидантоина с циклопентадиеном, 2,3-диметилбутадиеном и циклогексадиеном, исследована возможность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилоксида к двойной С=С связи каркаса. Установлено, что реакция [3+2]-циклоприсоединения в рассмотренных условиях не протекает по целевому направлению, однако в результате с высокими выходами 76-88% были получены продукты десульфирования исходных норборненов, в которых группа C=S тиогидантоинового фрагмент была преобразована в С=О группу. На примере продуктов реакции Дильса-Альдера 5-метилиден-3-фенаилгидантоина и 5-метилиден-3-фенил-2-тиогидантоина с циклопентадиеном, 2,3-диметилбутадиеном и циклогексадиеном, рассмотрена возможность 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилида к двойной С=С связи каркаса. было обнаружено, что при их взаимодействии с исследуемым диполем не наблюдается образование желаемых спиросоединений даже в следовых количествах, с практическим полным сохранением исходных норборненов. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".