ИСТИНА

Проект посвящен разработке новых синтетических подходов к ряду биологически активных триазол-аннелированных гетероциклических систем, содержащих в структуре фрагменты бензоксазина и хиназолина. Преимуществами предлагаемых методов, выгодно отличающими их от ранее описанных в литературе, являются простота проведения реакций и широкие возможности для варьирования заместителей. Ключевой стадией синтеза является внутримолекулярное нуклеофильное замещение в неактивированных 5-иод-1,2,3-триазолах, протекающее при действии оснований и не требующее использования дорогостоящих и токсичных комплексов переходных металлов. В Проекте наряду с синтезом различных новых типов гетероциклических соединений планируется теоретическое изучение протекающих реакций квантовохимическими методами, а также исследование противоопухолевой активности целевых конденсированных гетероциклов.

The Project is devoted to the development of new synthetic approaches to a number of biologically active triazole-fused heterocyclic scaffolds, incorporating benzoxazine and quinazoline fragments. The advantages of the proposed methods, which favorably distinguish them from previously described procedures, are simplicity of carrying out the reactions and wide possibilities for varying substituents. The key step of the synthesis is intramolecular nucleophilic substitution in nonactivated 5-iodo-1,2,3-triazoles, which occurs under the action of bases and doesn’t require the use of expensive and toxic complexes of transition metals. Along with the preparation of various new types of heterocyclic compounds, the plan of the Project includes a theoretical investigation of the reactions using quantum chemical methods as well as the evaluation of the antitumor activity of target fused heterocycles.

В результате реализации Проекта будут разработаны новые способы синтеза ряда труднодоступных гетероциклических систем на основе реакций нуклеофильного замещения в 5-иод-1,2,3-триазолах. Разработанные методы позволят существенно расширить границы применимости предложенного подхода и развить наши представления о химии 1,2,3-триазолов. Планируется получить представительные серии следующих типов гетероциклических соединений: - [1,2,3]триазоло[5,1-b][1,3]бензоксазины - [1,2,3]триазоло[1,5-a]хиназолины - 4,5-дигидро[1,2,3]триазоло[1,5-a]хиназолины - [1,2,3]триазоло[1,5-a]хиназолин-5(4H)-оны - [1,2,3]триазоло[5,1-b][1,3]бензоксазин-5-имины Для получения большинства этих типов соединений используемые ранее методы были многостадийными и существенно ограниченными в разнообразии заместителей. Это во многом препятствовало изучению их химии и биологической активности. Кроме разработки синтетических подходов к этим типам гетероциклов, в рамках Проекта будет изучена возможность использования полученных соединений в качестве стабильных предшественников диазоалканов в реакциях, катализируемых комплексами Rh(II), а также исследованы механизмы предложенных в Проекте процессов и биологическая активность синтезированных типов соединений.

В ходе работы продемонстрирована высокая эффективность металлокомплексного катализа в создании новых синтетических подходов к ряду замещенных 1,2,3-триазолов, а также в реакциях превращения триазолов в другие типы гетероциклических систем. В частности, предложен новый региоселективный метода винилирования NH-1,2,3-триазолов по 2-му положению в условиях Cu-катализируемого кросс-сочетания с винилборными кислотами (Adv. Synth. Catal. 2019, 361, 3306). Кроме того, получена широкая серия 1,2,3-триазольных производных стероидов, являющихся аналогами известных противоопухолевых препаратов. Проведены исследования, направленные на раскрытие синтетического потенциала легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов в химии гетероциклических соединений. Предложен селективный подход к синтезу фармакологически значимых 5-карбокси-1,2,3-триазолов (Synthesis 2018, 50, 1926), основанный на последовательном Cu-катализируемом 1,3-диполярном циклоприсоединении азидов к 1-иодалкинам и Pd-катализируемом карбонилировании. Обнаружено, что 5-иод-1,2,3-триазолы, ранее считавшиеся практически инертными в реакциях нуклеофильного замещения, способны достаточно легко претерпевать циклизацию при наличии внутри молекулы подходящего нуклеофила. В результате разработан удобный подход к синтезу триазол-аннелированных циклических сульфамидов, не требующий катализа переходными металлами (J. Org. Chem. 2020, 85, 7863). Исследования в области химии 1,2,3-триазолов привели к открытию новых стабильных и легкодоступных предшественников диазосоединений – о-(5-иодтриазолил)фенолов. В ходе каскадного процесса данные вещества вступают во внутримолекулярное нуклеофильное замещение, приводящее к образованию аннелированного триазола, претерпевающего спонтанное электроциклическое раскрытие с образованием чрезвычайно реакционноспособной диазоформы. Медь-катализируемое аминирование и тиолирование соответствующих диазосоединений легли в основу новых эффективных методов синтеза функционализированных бензоксазолов.

В ходе выполнения Проекта проведена разработка новых синтетических подходов к ряду триазол-конденсированных гетероциклических систем, содержащих в структуре фрагменты бензоксазина и хиназолина. В качестве предшественников целевых соединений использованы различные 5-иод-1,2,3-триазолы, содержащие гидроксильные и сульфонамидные нуклеофильные группы, легкодоступные с помощью модифицированного протокола для медь-катализируемого (3+2)-циклоприсоединения азидов к 1-иодалкинам. Показано, что внутримолекулярное C–O и C–N сочетание эффективно протекает в основной среде при отсутствии переходных металлов, приводя к продуктам циклизации с выходами до 96%. Предварительное квантовохимическое моделирование реакций методом DFT позволило установить механизм циклизации, а также подобрать наиболее перспективные активирующие группы. Важно отметить, что в случае производных хиназолина простое изменение основности среды позволяет хемоселективно осуществлять не только аннелирование, но и последующее элиминирование, тем самым получая как частично насыщенные, так и полностью сопряжённые гетероциклические системы. Предложенные простые и экономичные подходы продемонстрировали эффективность по отношению к широкому кругу субстратов и совместимость с различными функциональными группами.