![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Проект посвящен разработке универсального метода синтеза полиспиросочлененных гетероциклов, содержащих от 2-х до 5-и последовательно спиро-сочлененных фрагментов, на основе реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения диполей различного типа к производным 2-халькоген-5-метилензамещенных пятичленных азотсодержащих гетероциклов.
The project is devoted to the development of a universal method for the synthesis of poly-spiro-linked heterocycles containing from 2 to 5 and sequentially spiro-linked fragments, based on the reactions of 1,3-dipolar cycloaddition of various types dipoles to 2-chalcogen-5-methylene-substituted derivatives of the five-membered nitrogen-containing heterocycles.
Предлагаемая методология может быть использована в качестве синтетической платформы при разработке новых лекарственных препаратов различного типа действия, с учетом того, что ограничение конформационной подвижности синтезируемых молекул путем введения в них спиро-сочленения позволяет зафиксировать требуемое пространственное положение важных с точки зрения взаимодействия с биологическим мишенями заместителей и осуществить тонкую настройку структуры соединений.
Коллектив имеет большой опыт исследования реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов, генерируемых из N-замещенных аминокислот и изатинов или N-замещенных аминокислот и формальдегида к производным гидантоинов (а также тио- и селено-гидантоинов) и их аналогам.
1. Разработан препаративный общий метод получения 3-арил-5-метилиден-имидазол-2,4-дионов и 3-арил-5-метилиден-2-тиоимидазол-4-онов, содержащих заместители различной природы в ароматическом фрагменте и дизамещенную экзоциклическую двойную С=С связь исходя из 3-морфолиноаланина и изоцианата или изотиоцианата. 2. Предложены методы получения 5-метилиден-тиогидантоинов и 5-метилиден-селеногидантоинов из серина и изотиоцианатов или изоселеноцианатов. 3. Синтезирована серия новых диспиро-индолинон-пиррилидин-имидазолонов реакциями циклоприсоединения к 5-метилиден-3-арил-2-халькогенимидазолонам азометинилидов на основе N-замещенных α-аминокислот в оптимизированных условиях. Впервые введены в данные реакции α-аминокислоты, содержащие при атоме азота заместители, отличные от метильной группы. 4. Синтезирована серия новых S-, O- и Se-содержащие диспирооксиндолов на основе реакций азометинилидов, генерируемых из саркозина и параформа, к производным соответствующих 2-халькогенимидазолонов. 5. Показана возможность диастереоселективного циклоприсоединения изатиназометинилидов к хиральным 3-(1-арилэтил)-замещенным-5-арилиден-2-тиогидантоинам; выявлено, что максимальная диастереоселективность (dr = 5:1) наблюдается для 5-бензилиден-2-тиогидантоина с 1,2-дифенилэтильной группой. 6. Разработана методика получения спиро-оксазолин-2-халькогенимидазолонов в реакциях 1,3-диполей, генерируемых из арилгидроксамоилхлоридов как предшественников нитрилоксидов под действием Et3N как основания, с 5-метилиден-3-фенилгидантоином и 5-метилиден-3-фенил-2-тиогидантоином. 7. Показано, что нитрилимины легко вступают в реакции [3+2]-циклоприсоединения с 5-метилиден-3-фенилгидантоином с образованием продукта циклоприсоединения по кратной связи углерод-углерод. Аналогичные реакции нитрилиминов с 5-арилметилен-2-тиогидантоинами приводит к образованию вначале аддуктов [3+2]-циклоприсоединения по связи сера-углерод, и далее – по связи углерод-углерод. Реакции 5-индолиденгидантоинов в аналогичных условиях дали серию продуктов 1,3-диполярного циклоприсоединения по связи С=С в виде смеси региоизомеров. 8. Разработана препаративно удобная и исключительно простая в экспериментальном оформлении методика диффузионного смешивания реагентов с диффузией паров летучих третичных аминов в реакционный раствор с генерацией малостабильных нитрилоксидов и нитрилиминов для последующих реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения. Эффективность метода продемонстрирована на примерах реакций 1,3‑диполярного присоединения нитрилоксидов и нитрилиминов по кратным связям C=C, C=S, C=N, C=O. Генерация 1,3-диполей в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов и нитрилоксидов путем диффузии паров третичных аминов в растворы гидроксимоилгалогенидов и гидразоноилгалогенидов позволяет практически полностью подавить процессы димеризации диполей; в результате целевые гетероциклы могут быть получены с хорошими выходами даже в случае нестабилизированных нитрилиминов и нитрилоксидов. 9. Разработаны способы получения триспиро- и тетраспиропроизводных тиогидантоинов последовательным присоединений 1,3-диполей различного типа. Полученные результаты по реализации альтернативных синтетических схем с использованием двух последовательных реакций 1,3-диполярного циклоприсоединения с нитрилиминами и азометинилидами показывают возможность получения новых полиспиросочлененных молекул с использованием метода, где в качестве 1,3-диполя выступает нитрилимин, который эффективно присоединяется по связи сера-углерод первоначально полученных продуктов циклоприсоединения азометинилидов к двойной С=С связи индолидентиогидантоинов.
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 20 апреля 2021 г.-31 декабря 2021 г. | Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к производным 2-халькоген-имидазол-4-онов как общая стратегия получения полиспиросочлененных гетероциклов |
Результаты этапа: В течение первого года реализации проекта: 1) Разработан препаративный общий метод получения 2-халькоген-3-арил-5-метилен-имидазол-4-онов, содержащих заместители различной природы в ароматическом фрагменте и дизамещенную экзоциклическую двойную С=С связь, как активных диполярофилов. 2) Оптимизированы методы [3+2]-циклоприсоединения азометиниминов, нитрилилидов, нитрилиминов, нитрилоксидов к полученным метиленгидантоинам. Получена серия моно-, ди- и триспиросоединений с использованием разработанных синтетических методик. Проведено исследование влияния условий проведения синтеза (температура, соотношение реагентов, растворитель) на выход и регио- и стереоселективность протекающих реакций. 2) Подготовлено к печати 3 статьи по теме проекта, одна из них опубликована в 2021 году. | ||
2 | 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. | Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к производным 2-халькоген-имидазол-4-онов как общая стратегия получения полиспиросочлененных гетероциклов |
Результаты этапа: 1. Препаративная методика получения 5-метилиденселеногидантоинов. 2. Разработка метода получения энантиомерно чистых диспироиндолинонов в реакциях 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов. 3. Препаративная методика получения продуктов циклоприсоединения нитрилоксидов к 5-метиленгидантоинам и тиогидантоинам. 4. Препаративная методика получения продуктов циклоприсоединения азометиниминов к 5-метиленгидантоинам и тиогидантоинам. 5. Препаративная методика получения спиро-производных гидантоинов в реакциях с нитрилилидами и выявление возможности распространения аналогичной методики на тио- и селеногидантоины. 7. Препаративная методика последовательного присоединения двух 1,3-диполей различных типов в производным 5-метилентиогидантоинов. | ||
3 | 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. | Реакции 1,3-диполярного циклоприсоединения к производным 2-халькоген-имидазол-4-онов как общая стратегия получения полиспиросочлененных гетероциклов |
Результаты этапа: 1. Синтезирован и протестирован на цитотоксическую активность in vitro и in vivo ряд новых диспироиндолинонов - производных тиогидантоина. Для некоторых исследованных соединений выявлена высокая цитотоксическая активность. На основании проведенного исследования молекулярного докинга MDM2 можно рассматривать как возможную биологическую мишень для оцениваемых соединений. Однако данные вестерн-блоттинга не подтверждают это предположение и, по-видимому, механизм цитотоксического действия синтезированных соединений отличается от механизма цитотоксического действия нутлина (известного ингибитора p53-MDM2-взаимодействия). Тем не менее, некоторые полученные диспироиндолинины на основе тиогидантоина демонстрируют значительный цитотоксический эффект in vitro и определенные противоопухолевые свойства in vivo, что делает этот класс соединений перспективным для дальнейшей оптимизации и исследований. 2. Разработан универсальный метод синтеза N-монозамещенных и N,N’-дизамещенных имидазолидин-2,4,5-трионов и 2-тиоксоимидазолидин-4,5-дионов. Показана возможность 1,3-диполярного циклоприсоединения нитрилиминов к производным 2-тиоксоимидазолидин-4,5-диона по кратной связи углерод-сера и нитрилоксидов к производными имидазолидинона по кратной связи углерод-азот. 3. На серии примеров продемонстрирована возможность введения арилиден-роданинов, содержащих хиральные 1-(2,4-диметоксифенил)этильные заместители при атоме азота N(3) в реакции спиро-циклизации с получением энантиомерно чистых спиро-производных. Предложена модель, объясняющая диастереоселективность реакции 1,3-диполярного присоединения азометинилидов к 5-арилиденроданинам. 4. Разработаны препаративные методы синтеза каркасных полициклических спиропроизводных гидантоинов и спирогидантоинов, содержащих изоксазолиновые, пиразолиные и триазолиновые фрагменты, взаимодействием продуктов [4+2]-циклоприсоединения 5-метиленимидазолонов с нитрилоксидами, нитрилиминами, азидами и пероксокислотами. 5. Продолжено исследование последовательного присоединения двух 1,3-диполей различных типов в производным 5-метилентиогидантоинов и гидантоинов как метода получения триспиропроизводных, содержащих четыре различных последовательно сочлененных пятичленных азотсодержащих гетероциклов. 6. Продемонстрирована возможность взаимодействия диполярофилов ряда имидазолонов и индолинонов с азометиниминами как метода получения спиро-сочлененных гетероциклов. 7. Разработана методика диастереоселективного получения селенсодержащих диспироиндолинонов реакциями 1,3-диполярного циклоприсоединения азометинилидов, образующихся из изатина и саркозина или формальдегида и саркозина, к 5-метилиден-замещенным 2-селеногидантоинам. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".