ИСТИНА

Поиск новых методов органического синтеза не связанных с использованием катализаторов на основе переходных металлов представляет на сегодняшний день одно из актуальных направлений развития органической химии. Потребность в таких методах обусловлена их экономической привлекательностью и экологической безопасностью. Особое значение такие методы имеют для развития фарминдустрии и химии функциональных материалов. Один из фундаментальных подходов к поиску и развитию таких методов основан на использовании альтернативных реагентов и новых реакций. В последние годы соли диарилиодония нашли широкое применение в органическом синтезе в качестве альтернативных арилирующих агентов, эффективно функционирующих в отсутствии катализаторов. Соли диарилиодония – легко синтезируемые, в том числе с использованием проточных реакторов, соединения, обладающие низкой токсичностью, инертностью по отношению к кислороду воздуха и устойчивостью в водных средах. Результат их взаимодействия с рядом традиционных нуклеофильных реагентов полностью совпадает с результатом арилирования тех же нуклеофильных реагентов арилгалогенидами по катализе соединениями переходных металлов. В отличие от катализируемых реакций арилгалогенидов, реакции диарилиодониевых солей реализуются в более мягких условиях, менее чувствительны к стерическим затруднениям и, зачастую, более селективны. Кроме того, для диарилиодониевых солей характерно два обычно взаимодополняющий режима реакционной способности – согласованного сочетания лигандов при иодониевом центре и радикальный. Выбор способа активации (термический, фотохимический) реакций диарилиодониевых солей позволяет менять их реакционную способность по отношению к одним и тем же нуклеофильным. Хотя за последние годы было предложено значительное количество синтетических методов использующих диарилиодониевые соли в качестве арилирующих агентов, реакции с некоторыми нуклеофильными реагентами остаются неизученными. В рамках Проекта предполагается впервые провести систематическое и детальное исследование реакций солей диарилиодония с металлоорганическими реагентами (магний и цинкорганическими соединениями), а также с некоторыми стабилизированными С-нуклеофилами и Р-нуклеофилами. В результате Проекта будут разработаны новые подходы к созданию связей С(sp2) – C(sp3) и C(sp2) – C(sp2), альтернативные традиционно используемым реакциям Кумада и Негиши, а также новые методы синтеза фенилуксусных, аминофенилуксусных кислот, третичных фосфидов и арилфосфонамидов. Проведённые исследования позволят получить новые представления о реакционной способности диарилиодониевых солей и факторах ее определяющих. Разработанные методы синтеза найдут применение в синтезе физиологически активных соединений, включая лекарственные препараты, и их аналогов, в том числе недоступных ранее.

The search for new transition metal-free methods of organic synthesis is currently one of the topical trends in the development of organic chemistry. The need for such methods is due to their economic attractiveness and environmental safety. These methods are of particular importance for the development of the pharmaceutical industry and the chemistry of functional materials. One of the fundamental approaches to the search and development of these methods is based on the use of alternative reagents and new reactions. In recent years, diaryliodonium salts have found wide application in organic synthesis as alternative arylating agents that effectively function without catalysts. Diaryliodonium salts are easily synthesized, including employing flow reactors, possess low toxicity, inert to atmospheric oxygen, and stable in aqueous media. The result of their interaction with a number of traditional nucleophilic reagents completely the same as the result of arylation of the same nucleophilic reagents with aryl halides under transition metal-catalyzed conditions. In contrast to reactions of aryl halides, reactions of diaryliodonium salts are realized under milder conditions, less sensitive to steric hindrances, and often more selective. In addition, diaryliodonium salts are characterized by two complementary modes of reactivity - a concerted ligand coupling at the iodonium center and a radical process. The choice of the activation method (thermal, photochemical) of the reactions of diaryliodonium salts makes it possible to change their reactivity. Although a significant number of synthetic methods have been proposed in recent years using diaryliodonium salts as arylating agents, reactions with some nucleophilic reagents remain unexplored. In this project, it is planned for the first time to conduct a systematic and detailed study of the reactions of diaryliodonium salts with organometallic reagents (magnesium and organozinc compounds), as well as with some stabilized C-nucleophiles and P-nucleophiles. As a result, new approaches to C (sp2) - C (sp3) and C (sp2) - C (sp2) bonds will be developed, the alternative to the traditionally used Kumada and Negishi reactions, as well as new methods for the synthesis of phenylacetic, amino phenylacetic acids, tertiary phosphines. and arylphosphonamides. The research will provide new insights into the reactivity of diaryliodonium salts and the factors determining them. The developed methods of synthesis will find application in the preparation of physiologically active compounds, including drugs, and their analogs, including those previously unavailable.

При выполнении проекта ожидается получение следующих результатов, полностью соответствующих современным мировым тенденциям развития химической науки: 1. Впервые будет проведено систематическое и детальное исследование реакций диарилиодониевых солей с магний и цинкорганическими соединениями. 2. Будут получены новые фундаментальные представления о реакционной способности диарилиодониевых соединений, обнаружены их новые реакции и разработаны новые подходы к их активации. 3. Будут разработаны новые подходы к созданию связей Сsp2–Csp3 и Csp2–Csp3 без использования катализаторов на основе переходных металлов. 4. Будут разработаны новые методы синтеза арилуксусных и α-аминоарилуксусных кислот – классов органических соединений известных своей биологической активностью, используемых в качестве коммерческих лекарственных препаратов и важных строительных блоков в органическом синтезе. 5. Будут предложены новые методы синтеза форфорорганических соединений – третичных фосфинов и фосфоновых бис(диалкиламидов) – интенсивно используемых в качестве лигандов в катализе и при создании новых материалов.

Руководитель проекта имеет заметный опыт научных исследований, в том числе в химии диарилиодониевых солей. Руководителем проекта разработаны новые методы арилирования третичных атомов азота и фосфора с образованием четвертичных аммониевых и фосфониевых солей соответственно. Детальные эксперименты, проведенные руководителем, позволили не только предложить новые эффективные методы синтеза этих важных органических соединений, но и пролили свет на ранее неизвестные аспекты реакционной способности диарилиодониевых солей. В частности, методами РСА был установлен ассоциативный механизм первоначального взаимодействия диарилиодониевых солей с нуклеофильными реагентами, приводящий к образованию донорно-акцепторного комплекса, показана способность таких комплексов выступать в качестве эндогенных фотосенсибилизаторов, претерпевать реакции внутрисистемного электронного переноса и выполнять роль переносчика энергии к молекуле триплетного кислорода. Также была отмечена зависимость стерических требований процессов арилирования диарилиодониевыми солями от способа активации реакций. Руководитель проекта имеет опыт реализации фотохимически инициируемых реакций с использованием различных источников облучения и органических и металлокомплексных фотосенсибилизаторов. Руководитель проекта – один из соавторов недавно опубликованных обзорно аналитических статей, рассматривающих различные аспекты химии диарилиодониевых солей.

1) Метод получения альфа-арилглицинов в результате селективного С-арилирования диэтилового эфира N-ацетиламиномалоновой кислоты с использование солей диарилиодония несимметричного строения. Кроме того, нами был предложен новый тип солей иодония на базе 1,3,5-триметил-1Н-пиразола, соли иодония такого типа отличаются от известных легкостью получени, стабильностью и превосходной селективностью арильного переноса. 2) Метод синтеза замещенных третичных арилфосфиноксидов, арилфосфиновых и арилфосфоновых амидов. Метод основан на однореакторной телескопической последовательности, включающей селективное Р-арилирование аминофосфинов трифлатами арил(мезитил)иодония под действием видимого света и последующее окислительное расщепление связи P-N образующихся четвертичных аминофосфониевых солей. Потенциальная применимость метода была подчеркнута селективной C-H-функционализацией одобренного FDA терапевтического лекарственного препарата Нимесулид. 3) Метод синтеза третичных арилфосфинов. Метод основан на однореакторной последовательности, включающей селективное арилирование третичных 2-цианоэтилфосфинов солями арил(мезитил)иодония и последующую ретро-реакцию Михаэля образующихся четвертичных солей фосфония. Этот метод применим для синтеза стерически нагруженных третичных фосфинов, а также фосфинов, содержащих функциональные группы не совместимые с реакциями, реализуемыми с применением катализаторов на основе переходных металлов. Метод может быть также реализован в однореакторном варианте с использованием солей иодония, вторичных ароматических/алифатическихфосфинов и акрилонитрила. 4) Общий и селективный метод S-арилирования O-алкилксантогенатов калия солями диарилиодония несимметричного строения с получением соответствующих S-арил-O-алкилксантогенатов, представляющих ценные предшественники арилсеруорганических соединений (так с использованием полученных арилксантогенатов были получены диарилсульфиды симметричного и несимметричного строения, арилалкилсульфиды, сульфоны, сульфохлориды и счульфофториды, сульфоамиды и др. ценные производные арилтиолов). Практическая полезность метода была подчеркнута селективной C-H функционализацией одобренных FDA терапевтических агентов Гемфиброзила и Нимесулида. 5) Новый метод получения ценных алкиларилтиоэфиров без использования переходных металлов. Этот метод основан на однореакторной телескопической реакции O-алкилксантогенатов, легко получающихся из спиртов и CS2, с солями диарилиодония. Арилксантогенаты, полученные по методу выше претерпевали превращение в присутствии O-алкилксантогенатов в ДМСО в соответствующие арилалкилсульфиды. Метод позволяет получать соединения этого типа с использование широкодоступных алифатических спиртов и выгодно отличается от ранее предложенных методов синтеза, основанных на использовании арил или алкилтиолов. Потенциал метода для разработки лекарств был подчеркнут селективной C-H модификацией на поздней стадии одобренного FDA терапевтического препарата Гемфиброзил посредством создания связи C-SCD3.