ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Проект направлен на решение фундаментальной проблемы органической химии – разработка нового подхода к получению фторированных органических соединений, которые потенциально могут быть использованы в медицине.
Fluorine-containing organic compounds are used in various spheres of human activity, but they are most widely used as medicines, among which organofluorine compounds account for about 20%. Fluorine improves the fat solubility of the compound and the penetration of the substance through the cell membrane, and can also change the mechanism of metabolism. In addition, the presence of a fluorine atom makes it possible to monitor the chemical environment of fluorine-containing groups, conformational analysis, and study metabolic processes using 19F NMR spectroscopy. At the same time, the introduction of a fluorine atom or fluorinated functional groups into organic molecules is often a non-trivial task. One way to introduce a fluorine atom into organic molecules is to use diazo compounds containing fluorine, such as trifluorodiazoethane. Trifluorodiazoethane is a reagent for the selective inclusion of the CF3CH2 group. The copper-catalyzed reactions of the insertion of this reagent into the Si-H, B-H, P-H, S-H, and N-H bond make it possible to obtain a large number of various types of fluorinated products that are used in medicine. At the same time, trifluorodiazoethane exhibits a number of significant disadvantages. This compound is relatively unstable, volatile, requires a large excess, it is expensive and difficult to synthesize. Previously, we proposed the use of tosylhydrazone trifluoroacetaldehyde as an analog and precursor of trifluorodiazoethane. This hydrazone was synthesized in two stages from the available reagents according to our modified method, and it does not have the disadvantages inherent in trifluorodiazoethane. We also demonstrated some synthetic possibilities of this compound in the P-H, O-H, and S-H bond insertion reactions (Org. Lett. 2019, 21, 9080−9083). However, the capabilities of this reagent are much broader, and so far they have not been properly studied and presented to the scientific community. This research project aims to continue the study of N tosylhydrazone 2,2,2-trifluoroacetaldehyde as an analog of trifluorodiazoethane in the synthesis of fluorinated organic compounds. At the same time, the main effort will be done on the insertion reaction into the C-H bond, trifluoroethylation of alkenes, dicarbonyl compounds, as well as on the synthesis of fluorinated heterocycles.
1. 1. Будет проведена оптимизация синтеза N-тозилгидразона 2,2,2-трифторацетальдегида. Подбор реагентов и условий реакции с целью получения максимального выхода полупродукта - этил-полуацеталя 2,2,2-трифторацетальдегида 2. Исследование реакция внедрения по связи С-Н терминальных ацетиленов. Подбор условий реакции на модельном примере с целью получения максимального выхода. Синтез серии алкинов, модифицированных трифторэтильной группой. 3. По результатам трифтоэтилирования алкинов публикация статьи, предположительно Organic Letters (IF 6.3) или J. Org. Chemistry (IF 4.6). 4. Начало работ по трифторэтилированию дикарбонильных соединений и синтезу гетероциклических соединений с фторированными заместителями.
Руководитель данного проекта на протяжении 15 лет успешно работает в химии диазосоединений. Из основных научных достижений можно отметить следующие: A) Принимал участие в исследовании новой реакции диазосоединений с 1,6- и 1,7-енинами в присутствии рутениевого катализатора, которая приводит к бициклическим аминокислотам ряда 3-аза-бицикло[3.1.0]гексана и 4-аза-бицикло[4.1.0]гептана соответственно M. Eckert, F. Monnier, G. T. Shchetnikov, I. D. Titanyuk, S. N. Osipov, L. Toupet, S. De´rien, P. H. Dixneuf. Org. Lett 2005, 7, 3741-3743. M. Eckert, S. Moulin, F. Monnier, I. D. Titanyuk, S. N. Osipov, T. Roisnel, S. Derien, P. H. Dixneuf. Chem. Eur. J. 2011, 17, 9456 – 9462. Б) В 2006 году им впервые был синтезирован диэтил-1-диазо-2,2,2-трифторэтилфосфонат, который является удобным предшественником карбена, имеющему в себе одновременно фосфонатную и трифторметильную группы. Синтетические возможности этого строительного блока были продемонстрированы на примерах реакций циклопропанирования, эпоксидирования, внедрения в O-H и N-H связи различных гидрокси- и аминосоединений, что открывает широкие возможности в синтезе –фторзамещенных окси- и аминофосфонатов
1. Будет проведен синтез N-тозилгидразона 2,2,2-трифторацетальдегида из коммерчески приобретенного этил-полуацеталя 2,2,2-трифторацетальдегида и тозилгидразина по литературной методике. 2. Будет получен ряд исходных ацетиленов (ароматических и алифатических) исходя из альдегидов и реагента Бестмана-Охиры по литературной методике. 3. Будет проведено исследование восстановления этилтрифторацетата боргидридом натрия с целью получения наибольшего выхода этил-полуацеталя 2,2,2-трифторацетальдегида. Варьирование, растворителя (растворителей) и температурного режима позволит подобрать наилучшую методику синтеза этого важного промежуточного вещества. 4. Будет изучена новая реакция внедрения карбена, генерируемого из тозилгидразона трифторацетальдегида, по связи С-Н терминальных ацетиленов. В результате будет найден оптимальный метод синтеза, и синтезирован большой ряд (около 30 соединений) целевых продуктов.
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2022 г.-31 декабря 2022 г. | N-Тозилгидразон 2,2,2-трифторацетальдегида в качестве аналога трифтордиазоэтана в синтезе фторированных органических соединений |
Результаты этапа: 1. Проведен синтез N-тозилгидразона 2,2,2-трифторацетальдегида из коммерчески приобретенного этил-полуацеталя 2,2,2-трифторацетальдегида и тозилгидразина по литературной методике. 2. Получен ряд исходных ацетиленов (ароматических и алифатических) исходя из альдегидов и реагента Бестмана-Охиры по литературной методике. 3. Проведено исследование восстановления этилтрифторацетата боргидридом натрия с целью получения наибольшего выхода этил-полуацеталя 2,2,2-трифторацетальдегида. Варьирование, растворителя (растворителей) и температурного режима позволит подобрать наилучшую методику синтеза этого важного промежуточного вещества. 4. Изучена новая реакция внедрения карбена, генерируемого из тозилгидразона трифторацетальдегида, по связи С-Н терминальных ацетиленов. В результате будет найден оптимальный метод синтеза, и синтезирован большой ряд (около 30 соединений) целевых продуктов. Результаты опубликованы в статье (J. Org. Chem. 2022, 87, 2748−2757; https://pubs.acs.org/doi/10.1021/acs.joc.1c02673). | ||
2 | 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. | N-Тозилгидразон 2,2,2-трифторацетальдегида в качестве аналога трифтордиазоэтана в синтезе фторированных органических соединений |
Результаты этапа: 1) Реакция внедрения по связи С-Н терминальных ацетиленов Тозилгидразон трифторацетальдегида вводили в реакцию с терминальными алкинами в присутствии медного катализатора и основания. Во второй год проекта эта работа была полностью завершена. Таким образом, нами был разработан новый метод введения трифторэтильной группы в терминальные ацетилены. Определение оптимальных условий реакции было проведено ранее, однако условия реакции частично улучшены уже в текущем году. Ранее проводили подбор медного катализатора из следующего ряда: CuI, CuBr, CuCl, Cu2O, CuO, Cu(OAc)2, Cu(acac)2. Йодид меди (I) оказался наиболее эффективен и дальнейшие эксперименты мы проводили с его использованием. Очень важным оказалось использование 1 эквивалента CuI. В этом случае выход реакции получается максимальный. В качестве оснований были использованы как сильные, так и слабые. Такие основания как t-BuOK и EtONa оказались совсем неэффективными в этой реакции, они приводили к разложению исходного гидразона, и продукт не был обнаружен в реакционной смеси. Пиридин, взятый в качестве основания, оказался слишком слабым. Из неорганических оснований выше выходы оказались при использовании K2CO3 (3 эквивалента). Используя оптимальные условия синтеза нами были синтезированы трифторэтилированные алкины как ароматического ряда так и алифатического. В единственном случае нам не удалось получить целевой продукт c высоким выходом, в случае N-пропаргил-тозиламида выход составил 23% из-за конкурирующей реакции внедрения по связи N-H. В остальных случаях выходы продуктов составили 60-88%, включая и соединения с двумя тройными связями. Использование других фторированных гидразонов в аналогичной реакции привело к несколько иным результатам реакции. Тозилгидразон пентафторпропионвого альдегида (3b) и тозилгидразон гептафтобутиральдегида (3c) образуют фторированные енины c высокими выходами, видимо в результате последующего элиминирования фторводорода из молекул замещенных ацетиленов. По данной части работы готовится публикация. 2) Реакция [3+2] циклоприсоединения, с целью получения трифрифторметилпиразолов и пиразолинов Тозилгидразон 3 был исследован в реакции 3+2 циклоприсоединения c алкенами с целью получения CF3-содержащих пиразолинов. Условия синтеза были оптимизированы в реакции с метилакрилатом в предыдущий год проекта. Данный синтетический метод был применен для синтеза серии пиразолинов исходя из гидразона и моно- и дизамещенных алкенов. Дизамещенные и тризамещенные пиразолины были получены с высокими выходами, однако реакция не идет при наличии при двойной связи донорных заместителей. Любопытно, что некоторые диполярофилы реагируют в данной реакции с элиминированием функцинальной группы, давая при этом в качестве продукта пиразол. Подобная ситуация наблюдалась в реакциях с винилфенилсульфоном и бета-нитростиролом. CF3-замещенные пиразолкарбоновые кислоты и их производные являются важными строительными блоками для медицинских препаратов. Для того чтобы продемонстрировать синтетическую ценность предложенного нами метода, мы провели окислительную ароматизацию одного из фторированных пиразолинов до соответствующего пиразола. Пиразолин 5h был окислен в соответствующий пиразол при помощи брома в тетрахлорметане с выходом 82%. По данной части работы написана статья и принята к публикации. 3) Реакция [3+2] циклоприсоединения арилдиазофосфонатов с последующим элиминированием диэтилфосфитной группы Работы, связанные с получением трифторметил-содержащих пиразолинов, привели нас к мысли, что данный метод можно использовать и для синтеза других пиразолинов, обладающих большим синтетическим потенциалом. В частности, мы ввели в реакцию с акцепторами Михаэля ряд арилдиазофосфонатов. Реакция проходит без растворителя при комнатной температуре в течение 24 часов. Мы обнаружили, что в данных условиях реакция приводит к фосфорилированным пиразолинам с высокими выходами, однако образующиеся соединения довольно неустойчивы и вряд ли их можно где-то использовать в медицине или других областях. В то же время нами было обнаружено на предыдущем этапе проекта, что элиминирование диэтилфосфитной группы из пиразолина происходит под действием третбутилата калия. При этом образуются замещенные пиразолы, вещества устойчивые и востребованные в фармакологии. В этом году мы продолжили исследование этого метода с целью улучшения выходов получаемых пиразолов и расширения круга используемых субстратов. Причем наши усилия были направлены как на увеличение ряда диазофосфонатов, так и ряда алкенов. Было найдено, что использование гидрида натрия (NaH) в качестве основания позволяет получать конечные продукты с более высоким выходом. Используя оптимальные условия синтеза, нами были синтезированы дизамещенные и тризамещенные пиразолы с различными функциональными группами. Метод является универсальным и позволяет варьировать как акцепторные группы пиразола (карбоксилат, нитрил, сульфон, ацетил), так и заместители в арильном фрагменте. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".