ИСТИНА

Цели данного исследования состоят в выяснении взаимосвязи между преобладающими механизмами проведения внутриклеточного сигнала от адренергических рецепторов в МСК и направлением этих клеток в адипогенную дифференцировку. Альтернативным вариантом может быть регуляция мезенхимными стромальными/стволовыми клетками процессов липолиза и липогенеза в уже сформированных адипоцитах, как механизм развития ожирения. В данном исследовании будет выяснен вопрос, существует ли связь между обнаруженным нами ранее специфическим переключением внутриклеточной сигнализации в МСК под действием норадреналина с адипогенной дифференцировкой этих клеток

По результатам проведения данного исследования мы выясним, каким образом норадреналин регулирует адипогенную дифференцировку МСК. Также мы установим, влияет ли обнаруженный нами ранее феномен переключения внутриклеточной сигнализации, активируемой катехоламинами, в МСК на их пролиферативные свойства и эффективность адипогенной дифференцировки. Мы предполагаем, что при повторяющемся воздействии на МСК норадреналина произойдет изменение количества клеток, отвечающих на действие этого гормона, а также основных механизмов передачи сигнала от активируемых рецепторов. На терминальной стадии адипогенной дифференцировки клетки, вероятно, должны взаимодействовать с катехоламинами преимущественно при помощи β-адренорецепторов, тогда как в процессе дифференцировки МСК возможно транзиторное переключение сигнализации на другие типы адренорецепторов и активируемых ими сигнальных каскадов. Однократная стимуляция МСК норадреналином или агонистами β-адренорецепторов, вероятно, ингибирует адипогенную дифференцировку. Однако повторяющееся введение норадреналина или чередующаяся стимуляция β- и α1-агонистами может иметь отличные эффекты на дифференцировку МСК. Составные части коктейля для адипогенной дифференцировки МСК, будут направлять клетки в дифференцировку, но, вероятно, с меньшей эффективностью, чем вместе. Однако, поскольку они влияют на различные аспекты дифференцировки, их эффекты на внутриклеточную сигнализацию могут быть разными. Помимо получения новых теоретических знаний о процессах адипогенеза во взрослом организме выяснение механизмов гормональной регуляции этих процессов позволит предложить новые мишени для терапии ожирения. Выяснение корреляции приема β-блокаторов и изменения индекса массы тела у пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями вкупе с выяснением возможного механизма этих связей позволит предложить подходы к усовершенствованию протоколов приема этих лекарств.

Предшественники клеток жировой ткани, преадипоциты, формируются на ранних этапах развития организма. В дальнейшем разрастание жировой ткани происходит не за счет повышения количества клеток, а путем увеличения размеров отдельных адипоцитов из-за накопления в них жировых капель (Tang et al., Science, 2008). Мезенхимные стволовые/стромальные клетки (МСК) в жировой ткани выполняют, в основном, функцию поддержания гомеостаза ткани путем паракринной секреции факторов роста и цитокинов (Phinney and Prockop, Stem Cells, 2007; Калинина и др., Acta Naturae, 2011). Располагаясь периваскулярно, МСК регистрируют гормональные сигналы от эндокринных желез и преобразуют их в определенный набор паракринных факторов (Mendez-Ferrer, et al., Nature, 2010). Однако при некоторых, пока не очень понятных, условиях МСК вступают в адипогенную дифференцировку, что приводит к существенному повышению числа адипоцитов и многими авторами связывается с началом процесса патологического ожирения (Tang et al., Science, 2008). Ранее мы показали, что действие на МСК норадреналина приводит к транзиторному изменению внутриклеточной сигнализации, запускаемой катехоламинами (Tyurin-Kuzmin et al., Sci.Rep., 2016). Первичное действие норадреналина на клетки запускает свойственный для МСК и дифференцированных адипоцитов сигнальный ответ бета-адренорецепторы / аденилатциклаза / цАМФ. Мы обнаружили, что этот сигнальный путь в МСК активирует синтез и выход на поверхность клеток альфа1А-адренорецепторов, что приводит к сопряжению этих рецепторов со своими сигнальными каскадами и повышению чувствительности МСК к норадреналину. Повторное воздействие норадреналина запускает в МСК сигнальный каскад альфа1А-адренорецепторы / фосфолипаза С / Са2+.

Выяснено, что норадреналин, действуя через бета-адренорецепторы, стимулируя выработку цАМФ, подавляет адипогенную дифференцировку и пролиферацию МСК. При этом, в процессе адипогенной дифференцировки чувствительность МСК к норадреналину возрастает.