ИСТИНА

Данный Проект направлен на решение научной проблемы разработки эффективных синтетических методов для создания флуоресцентных хемосенсоров, содержащих в своем составе заданные рецепторные и флуорофорные структурные фрагменты.

At first, the regularities of the (hetero)arylation of linear oxadiamines, tri- and tetraamines, as well as branched tris(aminoalkyl)amines using corresponding aryl boronic acids will be studied. As a result, the regularities of the substitution at primary amino groups giving di- and polyaryl derivatives will be established. In the case of liner polyamines with primary and secondary amino groups the possibility of the selective arylation of the primary amino groups will be studied as well, the conditions for the exhaustive arylation of all amino groups will be found. It is important for the synthesis of a wide range of polyamines derivatives which contain fluorophore substituents (naphthalene, phenanthrene, quinoline, trifluoromethyl aminopyridine) which show different selectivity towards different metal cations. It is also important for the introduction of the bromophenyl substituents which will be further transformed into corresponding chiral aminosubstituted compounds also via catalytic reactions. This approach also envisages the introduction of fluorophore (hetero)aryl substituents in the polyamine derivatives possessing chiral amino substituents in order to obtain potential enantioselective fluorescent detectors. It is to be noted that up to present no mention was made in literature of the Chan-Lam reactions with linear and cyclic polyamines. Second, the Chan-Lam reaction will be studied for the introduction of the fluorophore substituents in the macrocyclic compounds – derivatives of aza- and diazacrown ethers, tri- and tetraazamacrocycles like 1,4,7-triazacyclododecane (TACN), 1,5,9-triazacyclododecane (TACD), 1,4,7,10-tetraazacyclododecane (cyclen) and 1,4,8,11-tetraazacyclotetradecane (cyclam). In this approach the regularities of the arylation of secondary dialkylamino and alkylarylamino groups with (hetero)aryl boronic acids will be studied. We suppose that the new approach will allow to overcome serious restrictions of the Pdcatalyzed amimation with such substrates. The synthesis of the macrocyclic compounds containing fluorophore and chiral substituents will be carried out by combining the Chan-Lam and Buchwald-Hartwig amination methods. The main peculiarity of the proposed approaches is the use of linear and cyclic polyamines and their derivatives, i.e. compounds which readily form the complexes with copper. This ability implies the necessity of the meticulous adjustment of the catalytic reaction conditions and products isolation. In this connection the Project envisages alternative catalysis with Ni(II) which has been studied in last years as a possible alternative to copper in such reactions. The ability of the synthesized compounds to act as fluorescent chemosensors and molecular detectors of metal cations and/or chiral organic molecules will be systematically studied using earlier elaborated test systems including 21 metal salts and individual enantiomers of amino alcohols and natural amino acids esters. The studies of the metal cations and chiral analytes coordination will be investigated using NMR titrations.

В ходе выполнения Проекта ожидается получение следующих основных результатов: 1) Исследование взаимодействия (гетеро)арилборных кислот с линейными и разветвленными оксадиаминами и полиаминами в условиях реакции Чана-Лама позволит установить закономерности ди- и полиарилирования данных соединений, возможность селективного арилирования первичных аминогрупп в присутствии вторичных аминогрупп. 2) В указанных реакциях (гетеро)арилирования линейных и разветвленных оксадиаминов и полиаминов будут синтезированы производные, содержащие флуорофорные группы, которые будут исследованы в качестве флуоресцентных хемосенсоров и молекулярных проб на катионы металлов, а производные полиаминов с хиральными заместителями будут также исследованы и в качестве флуоресцентных энантиоселективных детекторов аминоспиртов и производных аминокислот. N-(бромфенил)производные оксадиаминов и полиаминов представляют важность как полупродукты для дальнейшего введения хиральных заместителей. 3) Изучение реакций (гетеро)арилборных кислот с циклическими три- и тетразамакроциклами (ТАЦН, ТАЦД, циклен, циклам) позволит выявить закономерности моно- и поли(гетеро)арилирования и создать новые флуоресцентные хемосенсоры и молекулярные пробы на катионы металлов. 4) В производные циклических три- и тетраазамакроциклов, содержащие хиральные азотсодержащие заместители, будут введены флуорофорные заместители посредством (гетеро)арилирования вторичных алкилариламиногрупп в условиях реакции Чана-Лама. В результате будут синтезированы новые потенциальные флуоресцентные детекторы катионов металлов и энантиоселективные детекторы аминоспиртов и эфиров аминокислот. 5) Сравнение результативности реакций (гетеро)арилирования линейных и циклических полиаминов, проводимых с использование (гетеро)арилборных кислот и их производных (арилпинаколатов и арилтрифоторборатов) в присутствии солей Cu(II) и Ni(II) позволит выявить наиболее эффективные каталитические системы для определенных пар реагентов и оптимизировать выходы целевых продуктов. 6) Проведение систематических исследований по УФ и флуоресцентному детектированию с использованием полученных соединений даст возможность выявить наиболее селективные и эффективные хемосенсоры и молекулярные пробы на катионы металлов и оптически активные органические аналиты – аминоспирты и эфиры аминокислот, а ЯМР-титрование позволит глубже понять природу образующихся координационных связей при образовании комплексов.

В течение многих лет они успешно применяют палладий-катализируемое аминирование арилгалогенидов (реакцию Бухвальда-Хартвига) для синтеза разнообразных азот- и кислородсодержащих макроциклов, (гетеро)арилирования ди- и полиаминов, получения каталитическими методами молекул, содержащих флуорофорные и хиральные группы. Не ограничиваясь методом палладиевого катализа, участники коллектива активно используют медь-катализируемые реакции аминирования и накопили богатый опыт в области тонкой подстройки каталитических систем в зависимости от строения исходных соединений, экспрессного анализа состава реакционных смесей, выделения целевых и побочных соединений методом колоночной хроматографии, освоили работу на препаративном высокоэффективном жидкостном хроматографе.В ходе предыдущих исследований участники Проекта приобрели большой опыт изучения получаемых соединений в качестве колориметрических и флуоресцентных хемосенсоров и молекулярных проб, в том числе и оптически активных соединений. Широкое привлечение ЯМР-титрования позволило глубже понять природу образующихся координационных связей при комплексообразовании.

1) Разработаны условия взаимодействия модельного 2-(1-адамантил)этиламина с п-толилборной кислотой. Установлено, что выход целевого продукта аминирования увеличивается с увеличением избытка кислоты и избытка основания ДБУ, при этом максимальный выход (86%) достигается при 2 экв. кислоты и 4 экв. ДБУ. 2) В условиях реакции Чана-Лама изучено N-арилирование широкого круга адамантансодержащих аминов, различающихся стерическими затруднениями у аминогруппы; реакцию проводили с п-толилборной кислотой в присутствии Cu(OAc)2 и ДБУ в ацетонитриле. В результате было установлено, что в случае небольших стерических затруднений выходы целевых продуктов арилирования составляют 59-74%. 3) При проведении реакций N-арилирования ряда аминов и н-октиламина в присутствии CuNPs установлено, что реакции со всеми аминами протекают очень успешно, выходы целевых продуктов арилирования составляют 72-88%. . 4) Для сравнения результатов, полученных в условиях реакции Чана-Лама с возможностями Cu(I)-катализируемого аминирования арилгалогенидов были проведены реакции адамантансодержащих аминов и диаминов с п-иодтолуолом в присутствии стандартной каталитической системы на основе CuI и установлено, что в этих условиях реакция с стерически незатрудненными моноаминами обеспечивает выходы целевых продуктов 53-67%. 5) Проведены реакции ряда адамантансодержащих аминов и н-октиламина с 2-нафталинборной кислотой и пинаколовыми эфирами 6-хинолин- и 3-хинолинборных кислот, в результате чего получены следующие выходы соответствующих продуктов: 34-66% (нафтильные производные), 54-79% (6-хинолинилпроизводные), 40-55% (3-хинолинилпроизводные). 6) Для сравнения в условиях CuI-катализируемого аминирования синтезирован ряд N-нафтил- и N-хинолинилпроизводных тех же адамантанаминов. Исследование показало, что реакции аминирования, катализируемые CuI, имеют определенное преимущество перед реакциями Чана-Лама при получении N-нафтильных и N-хинолинильных производных адамантансодержащих аминов. 7) Реакции с рядом хиральных аминов проведены с модельной п-толилборной кислотой в предварительно оптимизированных условиях (2 экв. кислоты, 2 экв. DBU). Было обнаружено, что выходы в целом были хорошими и достигали 74%. Гораздо более эффективно прошло арилирование с использованием 2-нафталинборной кислоты. 8) Ряд хиральных аминов исследован в реакции Чана-Лама с пинаколатами 6-хинолин- и 3-хинолинбороновой кислоты и получены соответствующие хинолинилпроизводные с выходами 58-69%. 9) Установлено, что выходы продуктов реакции Cu(I)-катализируемого аминирования хиральных аминов п-бромтолуолом, а также соединений, содержащих 2-нафтильный заместитель, в целом вполне сопоставимы с выходами, полученными в методе Чана-Лама. Однако для синтеза продуктов, содержащих 6- и 3-хинолинильные заместители, гораздо предпочтительнее использовать реакцию аминирования, катализируемую палладием. 10) Изучено N,N'-диарилирование модельного 2,2'-(этан-1,2-диилбис(окси))бис(этан-амина) простейшей п-толилборной кислотой. Наилучшая конверсия в продукты N-арилирования (55%) была достигнута при использовании базового ДБУ. Снижение концентрации оксадиамина 1 до 0,05 М приводило к дальнейшему увеличению конверсии диоксадиамина (86%), а при уменьшении количества ДБУ до 3 экв. удалось провести хроматографическое выделение модельного ди-(п-толил)производного с выходом 72%. Оптимизированные условия позволили синтезировать целевые продукты диарилирования других диаминов и оксадиаминов с высокими выходами. 11) Для сравнения возможностей реакции Чана-Лама с ранее изученными Cu(I)-катализируемыми реакциями арилирования ди- и полиаминов были проведены реакции диаминов и оксадиаминов с иодбензолом. Препаративные выходы большинства соединений высоки и составляют от 72 до 98%. Сравнение результатов N,N'-диарилирования диаминов и оксадиаминов в оптимизированных условиях реакции Чана-Лама и Cu(I)-катализируемого аминирования показывает, что в ряде случаев выходы целевых соединений практически одинаковы. 12) Синтезирован ряд дизамещенных оксадиаминов, содержащих нафтильные и хинолинильные заместители, представляющих интерес для спектрофотометрического и флуоресцентного обнаружения катионов металлов. Максимальный выход динафтильного производного составил 64%. 13) Изучен альтернативный путь получения этих соединений - реакции катализируемого медью и палладием аминирования соответствующих (гетеро)арилбромидов. Установлено, что лучшие выходы целевых продуктов составляют 80-90%, а после хроматографического выделения - более 60%. 14) Изучена возможность спектрофотометрического и флуоресцентного обнаружения катионов металлов рядом синтезированных N,N'-дифенилзамещенных диаминов и оксадиаминов. Для этих целей использовали соли 21 металла (перхлораты Li(I), Na(I), K(I), Mg(II), Ca(II), Ba(II), Al(III), Mn(II). ), Fe (II), Cr(III), Ni(II), Co(II), Cu(II), Zn(II), Cd(II), Pb(II), Ag(I), Hg(II) ) и нитраты Ga(III), In(III), Y(III)). Наиболее разнообразные изменения в УФ-спектрах и спектрах флуоресценции отмечены для N1,N3-дифенилпропан-1,3-диамина в присутствии катионов Al(III), Cu(II), Ga(III), Hg(II) (УФ -vis), также многие металлы вызывают тушение спектра флуоресценции с батохромным сдвигом максимума. Это соединение можно рассматривать как флуоресцентную молекулярную пробу на Hg(II) благодаря полному тушению эмиссии. В электронных спектрах поглощения других N,N'-дифенильных производных диаминов и оксадиаминов наблюдаются характерные изменения при добавлении солей многих металлов, таких как Al(III), Ga(III), Y(III), Hg (II), Pb(II), Zn(II), Cr(III), но наиболее сильно спектры поглощения изменяются при добавлении перхлората меди, поскольку интенсивный максимум поглощения возникает при 440-450 нм. В спектрах флуоресценции наблюдается лишь тушение эмиссии при добавлении некоторых солей металлов (Al(III), Hg(II), Pb(II) и Cu(II)). 15) Проведено изучение возможностей спектрофотометрического и флуоресцентного детектирования катионов металлов производными оксадиаминов, содержащим нафтильные и 6-хинолинильные заместители. Наиболее характеристические изменения в спектрах поглощения ди(2-нафтил)производных оксадиаминов заключается в исчезновении длинноволновой полосы поглощения при 350 нм в присутствии ряда катионов, таких как Al(III), Cu(II), Cr(III), Hg(II), Pb(II), Ga(III), In(III). Примерно эти же металлы приводят к сильному тушению флуоресценции данных лигандов. В случае ди(6-хинолинил)производных оксадиаминов при добавлении таких катионов, как Al(III), Cr(III), Cu(II), Pb(II) максимум поглощения сдвигается батохромно с 360 до 425-430 нм, а в присутствии соли цинка также наблюдается сдвиг максимума, но в меньшей степени – до 395 нм. Изменения в спектрах флуоресценции в целом менее характеристичные. Изученные соединения могут рассматриваться для детектирования определенных групп металлов как спектрофотометрическим, так и флуоресцентным методом.