ИСТИНА

Разработка нового синтетического подхода к циклогепта- и циклоокта[b]индолам – перспективным физиологически активным соединениям – на основе простых и эффективных трансформаций легкодоступных производных 2-индолилалкилмалоновой кислоты

Compounds containing structural fragments of cyclohepta- and cycloocta[b]indoles display a broad spectrum of biological activities. They inhibit kinases, exhibit anti-HIV activity, are sodium channel blockers, anticholinergic, antiinflammatory and antihistaminic agents, reduce the risk for hypertriglyceridemia, type 2 diabetes, and coronary heart disease, etc. Biological activities are found for both natural and synthetic representatives of these classes. Due to their bioactivities, cyclohepta- and cycloocta[b]indoles attract significant attention from the pharmaceutical industry as potential therapeutic agents. Consequently, several tens of patents reflecting this subject were published in the past decade. In this context, the development of efficient approaches to functionalized cyclohepta- and cycloocta[b]indoles is central challenge for organic chemists. Historically, the most common approach to cyclohepta- and cycloocta[b]indoles is Fischer indole synthesis. However, this method has several limitations, especially for preparation of unsymmetrically substituted derivatives, since product mixtures are formed. Therefore, the development of new synthetic strategies that allow chemists to overcome these obstacles is in high demand. In this proposal, the method for the synthesis of cyclohepta- and cycloocta[b]indoles will be developed via cyclization of appropriately functionalized 2-alkylindoles. As the main precursors, synthetically available donor-acceptor alkenes and cyclopropanes will be employed. The developed method should open simple pathway to various cyclohepta- and cycloocta[b]indoles, containing diverse substituents at benzene ring as well as cycloheptane and cyclooctane fragments, for further investigation of bioactivity for these perspective heterocycles.

1. Будет синтезирована серия производных 2-индолилметилмалоновой кислоты. 2. Будет разработано присоединение по Михаэлю для 2-индолилметилмалонатов и получена серия соответствующих аддуктов. 3. Будет разработана 1,7-циклизация полученных соединений в целевые циклогепта[b]индолы 4. Будет синтезирована серия производных 2-индолилэтилмалоновой кислоты.

На основе нуклеофильного раскрытия донорно-акцепторных циклопропанов азид-ионом разработан новый метод синтеза полифункционализированных алкилазидов. Разработаны стратегии трансформации полифункционализированных алкилазидов в разнообразные N-гетероциклические соединения. При изучении реакционной способности фосфазенов, генерируемых из алкилазидов, обнаружен редкий пример аза-реакции Виттига с участием нитрилов. Синтетический потенциал получаемых пирролинофосфазенов продемонстрирован в синтезе гетероциклических систем, в том числе, структурных аналогов ноотропного препарата димирацетама. При изучении реакционной способности ациклических фосфазеномалонатов по отношению к акролеину было обнаружено, что фосфазеномалонат участвует в домино- процессе, включающем реакцию Михаэля и внутримолекулярную аза-реакцию Виттига и приводящем к производным азепана. Аналогичный каскадный процесс оказался применимым к азидам со спирооксиндольной функцией. Открыт новый тип нуклеофильного раскрытия донорно-акцепторных циклопропанов в их реакциях с нитроалканами, особенностью которого является атака нуклеофила по атому С3 циклопропана, при этом происходит типичное раскрытие циклопропана по связи С1-С2 между акцептором и донором. На основе этой реакции разработан удобный подход к γ-нитроэфирам, которые можно трансформировать в замещённые пирролидоны – структурные аналоги лекарственных препаратов подкласса рацетама. Разработан эффективный синтез в граммовых масштабах исходных соединений, необходимых для выполнения данного проекта. В частности, предложена простая и эффективная система Zn-AcOH для региоселективного восстановления замещённых циклопропан-1,1-диэфиров и их аналогов, содержащих различные функциональные группы в качестве акцепторов. Аналогичная система была применена для гидрогенолиза in situ аддуктов реакции Кневенагеля, что позволило проводить формальное восстановительное алкилирование малонатов и родственных CH-кислот с помощью доступных альдегидов в одну стадию.

В результате выполнения проекта были разработаны новые способы сборки циклогепта- и циклоокта[b]индолов, основанные на аннелировании семи- или восьмичленного цикла к индолу по связи С2-С3. Данные подходы основаны на высокой нуклеофильности индольного бицикла, позволяющей проводить надстройку дополнительных циклов за счёт внутримолекулярной реакции Фриделя-Крафтса. На начальном этапе было проведено наращивание боковой цепи индола. Для синтеза предшественников циклогепта[b]индолов была использована последовательность, основанная на разработанной нами ранее восстановительной конденсации Кневенагеля между 2-индолкарбальдегидами и активными метиленовыми соединениями и последующем присоединении по Михаэлю полученных соединений к карбонил-содержащим акцепторам Михаэля. Синтез гомологичных предшественников циклоокта[b]индолов основан на получении 2-индолилзамещённых донорно-акцепторных циклопропанов по двухстадийной последовательности: конденсация Кневенагеля / реакция Кори-Чайковского, их региоселективном гидрогенолизе и аналогичном присоединении по Михаэлю полученных продуктов к карбонил-содержащим акцепторам Михаэля. На заключительной стадии происходит 1,7- или 1,8-циклизация в результате каскада: внутримолекулярное гидроксиалкилирование по Фриделю-Крафтсу / дегидратация, – приводящая к целевым циклогепта- и циклоокта[b]индолам, соответственно. Кроме того был разработан оригинальный синтетический подход к структурно сложным амид-мостиковым циклогепта[b]индолам на основе последовательности, включающей генерацию in situ аддукта Михаэля из 2-индолилпропанамидов и карбонил-содержащих акцепторов Михаэля с последующей каскадной трансформацией с помощью внутримолекулярного гидроксиалкилирования по Фриделю-Крафтсу, дегидратации и гидроамидирования, которые приводят к формированию семичленного цикла и надстройки амидного мостика.