ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
|
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Ключевая задача проекта – найти новые механизмы декомпенсации ожирения, которые могут быть связаны с составом и функциями митохондрий в жировой ткани, охарактеризовать параллельные изменения митохондриального состава крови, найти корреляты клинического состояния и функций митохондрий.
Metabolic syndrome is a pathological condition that combines obesity, insulin resistance, arterial hypertension, and dyslipidemia. This extremely common condition is a precursor to type 2 diabetes, complications of arterial hypertension, and cerebrovascular diseases, which are the leading cause of death in Russia and in the world. The prevalence of obesity and metabolic syndrome has doubled in 10 years, but treatment and prevention methods are still not effective enough, largely due to insufficient knowledge about the early mechanisms of the onset of metabolic syndrome. Several discoveries and facts allow us to make a new hypothesis that could explain the transformation from obesity to metabolic syndrome: the development of a metabolic syndrome without visible obesity and a long “healthy” obesity without complications are associated with different compensatory capacity of adipocytes of subcutaneous adipose tissue; mitochondria play a key role in the progression of the metabolic syndrome; a lack of cardiolipin (the main phospholipid of the inner membrane of mitochondria) remodeling enzymes protects mice from the development of metabolic syndrome. We suggest that mitochondrial activity in adipose tissue and, to a lesser extent, in other tissues regulates the body's response to excess fat. In hyperlipidemia, reduced remodeling and synthesis of cardiolipin can cause functional dissociation of oxidative phosphorylation, resulting in more lipids being oxidized to produce the same amount of energy and the development of metabolic syndrome being slowed down. On the other hand, a critical decrease in the amount of cardiolipin and its oxidation in adipose tissue can cause a decrease in the number of mitochondria, which will lead to an increase in the size of adipocytes, depleting the subcutaneous fat depot.
В результате выполнения проекта будут получены новые теоретические и практические знания о развитии ожирения, метаболического синдрома, сахарного диабета 2 типа. В рамках проекта нами будет изучено значение структурного и функционального изменения митохондрий жировых депо и крови при компенсации и декомпенсации ожирения. Это новое направление в науке, поскольку исследование митохондрий в настоящее время направлено на крайне декомпенсированные состояния и не затрагивает механизмы полной или частичной компенсации гиперлипидемии.
грант РНФ |
# | Сроки | Название |
1 | 3 февраля 2022 г.-31 декабря 2022 г. | Липидные механизмы митохондриальной дисфункции при развитии метаболического синдрома - 1 год проекта |
Результаты этапа: | ||
2 | 1 января 2023 г.-31 декабря 2023 г. | Липидные механизмы митохондриальной дисфункции при развитии метаболического синдрома - 2 год проекта |
Результаты этапа: Развитие метаболического синдрома и сахарного диабета связано с нарастающими изменениями в жировых тканях, которые первоначально имеют компенсаторную природу. В эксперименте мы показали, что часть крыс в моделях фруктозного метаболического синдрома и сахарного диабета, вызванного высоко-жировой диетой и однократным введением стрептозотоцина в низкой дозе имеет увеличенную функцию тканевого дыхания, наибольший ответ наблюдается в висцеральной жировой ткани во фруктозной модели. Отсутствие реакции увеличения тканевого дыхания ассоциировано с худшим метаболическим состоянием и выраженными морфологическими изменениями адипоцитов висцеральной и подкожной жировой ткани. Для модели метаболического синдрома (фруктозная модель метаболических нарушений, замена воды у крыс 20% раствором фруктозы) показана стабильность основных метаболических параметров (масса, концентрация глюкозы, кетоновых тел, триглицеридов, холестерина, уровень инсулинорезистентности) в сравнении с контрольной группой. Это представляет значительный интерес, поскольку измерения показали кратное увеличение количества потребляемых калорий и смещение состава рациона по основным источникам энергии. Обширный анализ физиологического состояния показал, что для крыс в фруктозной модели характерна относительная нормальность состояния кровеносной и нервной системы, однако можно выявить несколько изменений, свидетельствующих о скрытых изменениях: увеличение длительности моторных ответов при проведении стимулирующей ЭНМГ, являющееся начальным признаком моторной нейропатии; снижение сердечного выброса и небольшие изменения гемодинамических параметров в сравнении с контрольной группой, свидетельствующие о развитии сердечно-сосудистых осложнений на начальном уровне. При этом жировые ткани и миокард характеризовались существенным изменением митохондриальной функции. Увеличение дыхания митохондрий и активности основных комплексов OXPHOS может выступать в качестве одного из главных механизмов развития устойчивости к перегрузке калориями, и далее мы изучили ряд механизмов, которые могли бы быть связаны с такими изменениями. Анализ липидного состава митохондрий методом 1Н ЯМР не показал значимых различий в соотношения основных классов фосфолипидов, что может быть связано с высоким постоянством состава внутренней мембраны митохондрии, которое напрямую влияет на функционирование комплексов OXPHOS. Уменьшение размеров адипоцитов является патологическим проявлением развития метаболических нарушений в обеих моделях и может быть связано с гиперпролиферацией адипоцитов. Не обнаружено признаков значимого увеличения воспаления, изменения распределения фенотипов адипоцитов в изученных моделях. В модели STZ и высокожировой диеты найдены признаки интерстициального фиброзирования, однако степень его выраженности можно оценить как легкую. Результаты исследования пациентов с сахарным диабетом с ожирением и без, здоровых людей с ожирением и без показали, что дыхание тромбоцитов может быть значимым маркером метаболического состояния при сахарном диабете. Анализ дыхания тромбоцитов у пациентов показал значимое снижение в подгруппах диабета по сравнению с контрольной группой. Интактное, пермеабилизированное дыхание, дыхание через комплексы I+II значимо ниже были в обеих группах диабета без различий между ними. Так же с максимальным дыханием электрон-транспортной цепи (ETS), но с меньшими различиями между группами и недостижением статистической значимости. Дыхание утечки Leak было значимо ниже в группе с диабетом и ожирением по сравнению с группами контроля и диабета без ожирения. Параметры дыхания митохондрий тромбоцитов значимо коррелировали в первую очередь с концентрацией инсулина и инсулинорезистентностью, что особенно интересно в контексте данного исследования. При этом они не были статистически значимо связаны с состоянием микроциркуляторного русла Функционирование микроциркуляторного русла различалось между пациентами с сахарным диабетом с ожирением и без ожирения. Среди пациентов с сахарным диабетом 2 типа ИМТ, соответствующее ожирению, не играет значимой роли в развитии микроциркуляторных нарушений. Высокая концентрация холестерина, ассоциированная с ожирением, также коррелирует с сохранными параметрами тканевого кровотока. Высокая концентрация глюкозы в венозной крови и уровень гликированного гемоглобина вне зависимости от ИМТ связаны с ухудшением показателей тканевой перфузии. Наличие инсулинорезистентности, проявляющееся высокой концентрацией инсулина и повышением индекса HOMA-IR, коррелирует с нарушением индекса формы пульсовой волны. Полученные результаты показывают необходимость уточнения формы ожирения среди всех пациентов с сахарным диабетом вне зависимости от ИМТ и целесообразность отслеживания тканевого кровотока у пациентов с выраженной гипергликемией. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".