ИСТИНА

Проект предусматривает создание новых физиологически активных стероидных полициклических кислот и направлен на решение следующих задач: (1) создание гибридных систем на основе природных полициклических кислот и их комплексов с металлами; (2) исследование физико-химических свойств; (3) проведение первичного биотестирования; (4) выбор соединений лидеров, обладающих антипролиферативным, противовоспалительным и антихолестерическим действием, а также применяться для профилактики атеросклероза и нарушений липидного обмена.

The project proposses the creation of new physiologically active steroid polycyclic acids and is aimed at solving the following tasks: (1) the creation of hybrid systems based on natural polycyclic acids and their complexes with metals; (2) the study of physicochemical properties; (3) the primary biotesting; (4) the search of leader compounds with antiproliferative, anti-inflammatory and anticholesterol action, as well as the use for the prevention of atherosclerosis and lipid metabolism disorders.

Результатом исследований будет являться установление общих закономерностей влияния природы фармакофорных групп и металла на биохимические свойства и физиологическую активность гибридных комплексов металлов. Биохимические исследования всех синтезированных соединений in vitro, ex vivo и in vivo будут проведены для установления протекторного действия веществ на клетку и организм в целом, способности улучшать липидный обмен, оказывать противовоспалительное, протекторное и антипролиферативное действие. В итоге будет не только существенно расширена область структурного дизайна физиологически активных веществ, но и выработана концепция создания металлосодержащих лекарственных средств (в том числе, их синтез, механизм действия, параметры безопасности введения в организм и область применения в медицине).

В течение последних лет нами были впервые разработаны синтетические подходы к получению ряда комплексов металлов, содержащих антиоксидантные 2,6-ди-трет-бутилфенольные группы в качестве периферийных фрагментов в лигандном окружении центрального иона металла, и изучены их окислительно-восстановительные свойства. Впервые продемонстрирована биохимическая активность комплексов металлов, обусловленная изменением редокс-состояния как органического лиганда, так и иона металла. Таким образом, полученные ранее предварительные результаты являются основой для выполнения детального исследования, направленного на разработку нового подхода к созданию эффективных политопных систем, для которых ожидается проявление физиологической активности. Имеющийся опыт и достижения исследовательской группы в этом направлении, наряду с использованием комплексного подхода, включающего синтетические, спектральные методы, а также методы первичного биоскрининга являются надежной основой для успешного выполнения предлагаемого проекта.

Стероидные полициклические кислоты представляют интерес как биологически активные вещества. Обнаружено, что раскрытие 3-оксаспиропроизводных глицерретовой кислоты под действием S-нуклеофилов приводит к серии соединений, содержащих N-гетероциклические фрагмент в A цикле. Получены новые производные полициклических кислот с гетероциклическими фрагментами. Синтезирована серия карбоксилатов олова(IV) на основе различных антиоксидантных фенолсодержащих (RCOOH и R(CH2)2COOH, где R= 3,5-ди-трет-бутил-4-гидроксифенил) и холановых кислот общей формулы (RCOO)2SnMe2 (1); (RCOO)2SnBu2 (2); (R(CH2)2COO)2SnMe2 (3); (R(CH2)2COO)2SnBu2 (4); (холат)SnPh3 (5); (дезоксихолат)SnPh3 (6); (литохолат)SnPh3 (7); (холат)SnMe3 (8); (дезоксихолат)SnMe3 (9), and (литохолат)SnMe3 (10). Соединения изучены совокупностью физико-химических методов (ЯМР, ИК, РСА). Для оценки перспектив их фармакологического действия изучена антиоксидантная активность в модельных реакциях: способность к переносу электрона (CUPRAC тест), восстановление стабильного радикала 2,2-дифенил-1-пикрилгидразила (ДФПГ-тест) и окисление линолевой кислоты при действии фермента липоксигеназа. Оценена цитотоксическая активность in vitro производных полициклических кислот и карбоксилатов олова на различных линиях раковых клеток (HCT-116, A549, WI38, SW480 и MCF-7). Показано, что полициклические кислоты обладают умеренной цитотоксической активностью (IC50 > 20 µM) по сравнению с доксорубицином и цисплатином, в то время как введение атома Sn(IV) значительно повышает цитотоксичность. Значения IC50 лежат в диапазоне 0.002-100 мкМ для соединений 1-4 в зависимости от природы алкильных заместителей при атоме Sn и структуры карбоксилата. С целью выяснения механизма цитотоксического действия соединений Sn(IV) исследовано влияние на потенциальные мишени: митохондриальный потенциал и набухание митохондрий, процесс сборки микротрубочек тубулина, Fe3+-индуцированное пероксидное окисление липидов, клеточный цикл и индуцирование апоптоза. Показано, что комплексы 1 и 2 незначительно деполяризуют митохондрии, но не влияют на Ca-индуцируемую проницаемость митохондрий. Установлено, что карбоксилаты Sn(IV) на основе холевой и дезоксихолевой кислот индуцируют апоптоз. Наибольший цитотоксический эффект проявили комплексы трифенилолова с холевыми и дезоксихолевыми кислотами. Мониторинг клеточного цикла в присутствии исследуемых соединений путем определения относительного содержания ДНК в клетках с использованием ДНК-связывающего флуоресцентного красителя PI (пропидий йодид) продемонстрировал распределение клеток между G1/G0-, S- и G2/M фазами клеточного цикла. Соединения Sn(IV) на основе дезоксихолевой кислоты вызывают остановку клеточного цикла в S-фазе. Таким образом, получены новые полициклические соединения– потенциальные кандидаты в фармакологические агенты противоопухолевого действия. За 2017-2019 гг опубликовано 27 работ (3 статьи, 24 тезисов докладов) с упоминанием о поддержке РФФИ, материалы которых доложены на Всероссийских и Международных конференциях.