ИСТИНА

Проект направлен на решение фундаментальной научной проблемы – разработку эффективных и универсальных каталитических методов синтеза нового семейства биологически активных соединений, содержащих комбинацию двух эффективных фармакофоров – полиаминового фрагмента и фторсодержащего (гетеро)ароматического заместителя у атома азота. В связи с этим целью настоящего исследования является получение нового обширного семейства N,N’-ди(гетеро)арилпроизводных диаминов, полиаминов и оксадиаминов, в том числе, природных, а также адамантансодержащих моно- и диаминов, содержащих фтор в (гетеро)ароматическом ядре. Такие соединения должны обладать высоким потенциалом разнообразной биологической активности, в первую очередь, в части антипролиферативной и цитотоксической (производные ди- и полиаминов), а также нейоростимулирующей и противовирусной (производные адамантана) активности. Синтез данных веществ обычными некаталитическими методами либо сильно затруднен, либо практически неосуществим. В связи с этим задача проекта заключается в разработке современных методов синтеза таких соединений с использованием катализируемого комплексами меди и палладия аминирования арил- и гетероарилгалогенидов, выявлении основных закономерностей каталитических процессов и испытании биологической активности полученных веществ.

The project is aimed at the elaboration of new catalytic procedures for the synthesis of aryalated and heteroarylated amines and polyamines containing fluorine as substituent in the aroamtic or heteroaromatic moieties. The reactions will be carried under the conditions of Cu(I) and Pd(0) catalysis, the outcome of the processes will be compared and the best reaction conditions will be chosen for each pairs of the reagents. As a result, new families of fluoroarylated and fluoroheteroarylated derivatives of adamantane-containing amines and polyamines will be synthesized, their biological activity will be evaluated and studied, the regularities of the processes will be revealed and new foundamental conclusions about the efficiency of the catalytic pathways will be established.

1) Будут синтезированы N,N’-диарилпроизводные природных диаминов и оксадиаминов методами Pd(0)-катализируемого аминирования бромзамещенных бензолов, содержащих фтор и трифторметильные заместители. 2) Методами Cu(I)-катализируемого N,N’-диарилирования природных диаминов и оксадиаминов иодзамещенными бензолами, содержащими фтор и трифторметильные заместители, будут получены соответствующие N,N’-диарилпроизводные. 3) Будут получены данные по арилированию адамантансодержащих аминов и диаминов методами в условиях катализа комплексами одновалентной меди и нульвалентного палладия и проведено сравнение результатов. 4) Ожидается получение первоначальных данных по возможности Pd(0)-катализируемого (гетеро)арилирования три-БОК-циклама фторсодержащими бром- и иодпроизводными бензола и подобрана оптимальная каталитическая система для этих целей.

Начиная с 2000 г., на протяжении более 15 лет, коллектив активно разрабатывает методы Pd(0)-катализируемого арилирования и гетероарилирования линейных и циклических полиаминов, являясь признанным мировым лидером в этом направлении катализа. За это время разработаны методики получения многих сотен макроциклических и полимакроциклических производных со связью C(sp2)-N, включая производные аза- и диазакраун-эфиров, насыщенных тетраазамакроциклов, порфиринов и каликсаренов. С помощью методов каталитического аминирования арил- и гетероарилгалогенидов получены макроциклические производные стероидов, соединения с флуорофорными группами, показавших свою эффективность в качестве флуоресцентных хемосенсоров и молекулярных проб на катионы металлов. Другими направлениями коллектива в исследованиях каталитических методов синтеза является использование наночастиц палладия, энантиоселективные органокаталитические реакции. Начиная с конца 2010 г. участники коллектива активно исследуют закономерности Cu(I)-катализируемого (гетеро)арилирования ди- и полиаминов. Они также на протяжении 10 лет изучают каталитическое (гетеро)арилирование адамантансодержащих аминов и диаминов, в присутствии комплексов нульвалентного палладия, а в настоящее время вплотную подошли к использованию в данных процессах одновалентной меди. В результате коллективом накоплен обширный опыт по каталитическому синтезу соответствующих производных.

Арилирования и гетероарилирования адамантансодержащих моноаминов, а также линейных диаминов и полиоксадиаминов. В большинстве случаев проводили сравнение эффективности Pd(0)- и Cu(I)-катализируемых процессов для синтеза целевых N-(гетеро)арил или N,N’-ди(гетеро)арилпроизводных. В случае палладиевого катализа варьировали природу фосфинового лиганда, причем было опробовано 10 наиболее хорошо зарекомендовавших себя в каталитическом аминировании моно- и дифосфиновых лиганда. Установлено, что для палладий-катализируемого арилирования с использованием производных бромбензолов наиболее пригодной оказалась каталитическая система Pd(dba)2/рац-BINAP, а для гетероарилирования с участием производных 2-бромпиридинов – каталитическая система Pd(dba)2/DavePhos. Также проводили варьирование загрузки катализатора от 1 мол% (в случае наиболее активных реагентов) до 8 мол% (в случае наличия значительных пространственных препятствий в исходных соединениях). В случае (гетеро)арилирования адамантансодержащих аминов особое внимание уделялось подавлению побочного процесса N,N-ди(гетеро)арилирования, а в реакциях оксадиаминов – сочетанию процессов наиболее полного протекания N,N’-ди(гетеро)арилирования по первичным аминогруппам и одновременному подавлению образования продуктов «переарилирования» за счет N,N-дизамещения у одной аминогруппы. В случае медь-катализируемых процессов также проводили скрининг наиболее активных каталитических систем, в результате установлено, что для арилирования адамантансодержащих аминов оптимальным является CuI/рац-BINOL/ДМФ, в то время как для остальных случаев, рассмотренных в настоящем Проекте - CuI/2-изобутирилциклогексанон/ДМФ. При использовании активных субстратов достаточно 10 мол% катализатора, однако в других случаях и, в особенности, при синтезе продуктов N,N’-диарилирования оксадиаминов необходимо использовать 20 мол% катализатора. Важным аспектом работы является систематическое изучение влияния строения исходных соединений на эффективность каталитического аминирования. Так, в адамантансодержащих аминах изменяется пространственная доступность аминогруппы, в оксадиаминах изменяется количество внутренних атомов кислорода в цепях и число метиленовых звеньев между атомами азота и кислорода, что должно оказывать серьезное влияние на комплексообразующую способность данных соединений с металлами и менять эффективность их в каталитическом цикле. В реакциях медь-катализируемого аминирования важно исследовать возможности использования не только арилиодидов, но и более доступных арилбромидов. Ключевым фактором, оказывающим воздействие на протекания реакций каталитического аминирования, является пространственное и электронное окружение атомов галогенов в аренах и гетероаренах, в связи с чем в настоящем Проекте проведено варьирование взаимного расположения атомов брома (или иода) и таких заместителей, как фтор и трифторметильная группа. Во всех случаях проводили предварительный анализ реакционных смесей по окончании реакций с помощью спектроскопии ЯМР 1Н и в ряде случае масс-спектрометрии МАЛДИ, на основании полученных данных принимали решение либо о хроматографическом выделении целевых соединений, либо об изменении условий синтеза. Все синтезы проводили в атмосфере аргона с использованием абсолютированных растворителей, выделение целевых соединений производили с помощью колоночной хроматографии на силикагеле, как с использованием обычных хроматографических колонок, так и с помощью жидкостного хроматографа. Все синтезированные соединения после выделения анализировали с помощью спектроскопии ЯМР 1Н, 13С, 19F, а также масс-спектрометрии МАЛДИ.