ИСТИНА

В данном проекте предполагается синтезировать ряд низкомолекулярных соединений для комплексной терапии рака, в том числе разобщители комплекса p53-MDM2 и соединения, нарушающие процесс полимеризации тубулина. В состав этих соединений планируется включать остаток дихлоруксусной кислоты, как источник дихлорацетата, способного запускать альтернативный механизм гибели клеток, связанный с активацией аэробного гликолиза и, как следствие, клеточной гипоксией. В качестве кандидатов на роль ингибиторов взаимодействия p53-MDM2 предлагаются производные триарилимидазолина и спироиндола. Поиск лигандов тубулина предполагается вести среди аналогов элеутеробина: эфиров N-метилурокановой кислоты и каркасных соединений, содержащих несколько по-разному модифицированных спиртовых групп.

This project is expected to synthesize a number of low-molecular compounds for complex cancer therapy, including p53-MDM2 interaction inhibitors and compounds that disrupt the tubulin polymerization process. The composition of these compounds is planned to include the residue of dichloroacetic acid, as a source of dichloroacetate, capable of triggering an alternative mechanism of cell death, associated with the activation of aerobic glycolysis and, as a result, cellular hypoxia. As candidates for the role of inhibitors of the interaction of p53-MDM2 derivatives of triarylimidazoline and spiroindole are proposed. The search for tubulin ligands is expected to be carried out among eleutherobin analogues: N-methyluronic acid esters and conformationally restricted compounds containing several substituted hydroxy groups.

1) Будет проведена модификация известных соединений с выраженной противораковой активностью, например, таких как эстрадиол, доксорубицин, остатком дихлоруксусной кислоты и изучено влияние данной модификации на цитотоксичность. 2) Будет проведен синтез новых производных 2-оксиндолов, содержащих как дихлорацетатный фрагмент, так и заданную модификацию в положении 3 индольного цикла. Такой модификацией могут быть арилиденовые фрагменты, хорошо зарекомендовавшие себя как ингибиторы тирозинкиназы и GSK3B киназы. 3) Будет изучена возможность использования нейтральных нетоксичных молекул-носителей, содержащих алкоксильные и несколько гидроксильных групп как переносчиков дихлорацетатного фрагмента. Предполагается, что данный способ ковалентной модификации должен привести к созданию новых соединений с высокой антираковой активностью и повышенной биодоступностью. 5) Будет изучена биологическая активность всех полученных новых соединений.

Нами был впервые проведен синтез ряда соединений, содержащих один или несколько фрагментов дихлорацетата, ковалентно связанных через биоразлагаемый линкер с низкомолекулярными соединениями и полисахаридами, выбранными в соответствии с предлагаемой нами стратегией, и изучена их цитотоксичность на штаммах раковых клеток. При поиске новых биоактивных молекул для дальнейшей модификации была изучена цитотоксичность некоторых производных 3-арилиден-2-оксиндола и впервые показано, что они являются ингибиторами GSK-3β киназы. Антипролиферативная и проапоптотическая роль GSK-3β обусловлена ее возможностью подавлять связывание транскрипционных факторов с-Myc и с-Jun с ДНК. Полученное нами соединение-лидер является эффективным ингибитором GSK-3β киназы с IC50 4.19 nM и обладает цитотоксичностью в микромолярном диапазоне. Кроме того, это соединение показало высокую антигипергликемическую активность в тестах in vivo. Поскольку данное соединение имеет достаточное терапевтическое окно, полученные нами ингибиторы GSK-3β могут быть использованы не только для дизайна цитотоксичных противораковых препаратов, но и антидиабетических препаратов. Проведен синтез новых производных цис-2,4,5-триарилимидазолинов и изучена их активность как ингибиторов белок-белкового взаимодействия MDM2-p53. В качестве новой модификации впервые предложена замена галогена в арильных кольцах нутлина на алкокси-группы и показано, что полученные соединения сохраняют целевую ингибирующую активность. Данная модификация позволяет существенно повысить водорастворимость соединений, что важно при создании новых лекарственных средств. Предложенные подходы и результаты являются новаторскими и перспективными для данной области исследований, что подтверждено публикацией результатов проекта в ведущих мировых журналах по данной тематике, в том числе и относящихся к 1 квартилю, а также патентованием полученных результатов (подано 2 патентные заявки).

1) Были получены новые молекулы с потенциальной противоопухолевой активностью, исходя из принципов конструирования упрощенных тубулин-связывающих молекул, сформулированными с помощью молекулярного моделирования. 2) Была исследована возможность использования эфиров дихлоруксусной кислоты как для создания пролекарств, так и для улучшения биодоступности дихлорацетат-аниона. В качестве молекул для целевой модификации изучались как соединения, обладающие противоопухолевой активностью (метоксиэстрадиол), так и нейтральные молекулы-носители (низкомолекулярные и высокомолекулярные) 3)Разработана новая стратегия синтеза амид-замещенных производных оксиндола, являющихся удобными скаффолдами для дальнейших модификаций, исходя из соответствующих нитро-производных. Стратегия позволяет получить более широкий круг производных оксиндола по сравнению с ранее известными методами их синтеза 4) Впервые показано, что производные 3-арилиден-2-оксиндола являются наномолярными ингибиторами киназы гликогенсинтазы 3 бета (GSK3b) и обладают низкой токсичностью по отношению к мононуклеарным клеткам периферической крови человека, что создает достаточное терапевтическое окно для дизайна потенциальных противораковых и противодиабетических препаратов на основе соединения-лидера 5) Показано, что соединение-лидер проявляет выраженную антидиабетическую активность в условиях глюкозо-толерантного теста in vivo. 6) Впервые получены цис-имидазолины, содержащие алкоксиарил- и гидроксиарильные группы в положениях 2,4 и 5 имидазолинового цикла. Показано, что в то время как алкокси-арилпроизводные обладают цитотоксичностью по отношению к раковым клеткам в микромолярном диапазоне концентраций, производные фенольного ряда не влияют на пролиферацию раковых клеток. 7) Впервые изучено влияние новых алкокси-содержащих цис-имидазолинов на апоптоз и показано, что они способны ингибировать взаимодействие MDM2-p53 и повышать уровень p53 в клетках аденокарциномы А549. 8) Впервые показано, что алкокси-содержащие производные лучше растворимы в воде и в меньшей степени индуцируют некротическую гибель клеток, чем галоген-содержащие имидазолины, и, таким образом, могут быть использованы для дизайна новых улучшенных водорастворимых MDM2-p53 ингибиторов ряда нутлина.