ИСТИНА

Проект направлен на разработку низкомолекулярных гетероциклических органических соединений – фосфорорганических производных 2,4-имидазолидиндионов (далее производные этого соединения будут указываться по своему сокращённому имени – гидантоины), потенциально способных проявлять различный спектр биологической активности в зависимости от расположения и вида вводимых в основной химический каркас гидантоинов фосфорсодержащих фрагментов, например, фосфонаты, их соли и эфиры, а также амидофосфонаты (противоопухолевая и антибактериальная активность, в частности, посредством ингибирирования фермента энолазы) и бисфосфонаты (противовоспалительная активность, а также используются для лечения остеопороза и подобных заболеваний).

The project is aimed at the development of low molecular weight heterocyclic organic compounds - organophosphorus derivatives of 2,4-imidazolidinediones (hereinafter, derivatives of this compound will be indicated by their abbreviated name - hydantoins) potentially capable of exhibiting a different spectrum of biological activity depending on the location and type of phosphorus-containing fragments introduced into the main chemical framework of hydantoins, for example, phosphonates, their salts and esters as well as amidophosphonates (antitumor and antibacterial activity, in particular through inhibition of the enolase enzyme) and bisphosphonates (anti-inflammatory activity as well as their application in the treatment of osteoporosis and similar diseases). The hydantoins themselves and their sulfur-containing derivatives (2-thiohydantoins) are an important structural fragment found in many natural products and pharmacologically important compounds that are known for their diverse biological activities and play a key role as antiarrhythmic, anticonvulsant, antitumor compounds, aldose reductase inhibitors, anti-inflammatory compounds and antiandrogens. Phosphorus-containing derivatives of hydantoins are used to obtain aminophosphonic acids which are analogues of the corresponding amino acids. Such derivatives find use as enzyme inhibitors, anticancer agents and antibiotics, neuromodulators, plant growth regulators and herbicides, and are also known to be effective chelating agents. An important property of this class of compounds is their use as "building blocks" for the preparation of β-lactamase inhibitors as well as 5-alkyl- and 5-arylidene hydantoins which also have a number of biological properties. In connection with the above circumstances the synthesis and biological study of new libraries of compounds based on hydantoins in the areas listed below seems to be an urgent task. Let's consider each of the directions in more detail: 1. It is known that selective inhibition of enolase, an enzyme that is involved in the processes of glycolysis and gluconeogenesis, makes it possible to combat bacterial activity and the formation of malignant tumors. However, the number of natural antibiotic inhibitors of this pathway is limited. Natural enolase inhibitors show very high activity with respect to ENO2 and the phosphonate group is a characteristic fragment of these structures. However, such structures are difficult to synthesize, including due to the presence of several stereochemical fragments. It is assumed that hydantoins are convenient molecular fragments for introducing a phosphonate group into positions 1- (with the formation of amidophosphates) and 5- (with the formation of phosphonates and their esters) of hydantoins, which can make it possible to obtain a different spectrum of drugs with inhibitory and hence antibacterial activity. 2. EPSP synthase is involved in glycolysis similar to enolase via the shikimate pathway in plants. In anti-herbicidal practice, glyphosate, a compound containing a methyl phosphate group, is widely used. Modification of glyphosate at the nitrogen atom and carboxyl fragment to obtain a hydantoin backbone can lead to a new class of compounds (1-methylenephosphonate hydantoins) which, in addition to the antiherbicidal action, potentially has an antibacterial effect that is planned to be studied biologically. 3. It is known that bisphosphonic acids and their esters have an antihypocalcemic effect and can be used for the treatment of calcium metabolism disorders as well as for the treatment of cancer and viral diseases. These compounds are also of interest as promising effective ligands. Thus, the introduction of a bisphosphonate fragment at position 5 of hydantoin with other substituents present in it is interesting from the point of view of obtaining antiviral and antitumor drugs. Picture

Будет синтезирован ряд исходных гидантоинов и 2-тиогидантоинов (в т.ч. неописанных), а также их прекурсоров • Также будут получены новые фосфорорганические производные ранее полученных гидантоинов и 2-тиогидантоинов • Будут оптимизированы методики получения вышеперечисленных по предстоящему плану работы на первый год соединений, если это необходимо • Все полученные соединения будут описаны доступными физико-химическими методами • Будут произведены закупки растворителей, реагентов и сопутствующих товаров, а также приобретено необходимое лабораторное оборудование • Будут представлены результаты научной деятельности на Российских и международных конференциях • Будут подготовлены материалы для публикации в высокорейтинговых международных и отечественных изданиях

Финько А.В. имеет большой опыт совместной работы со всеми членами предполагаемого коллектива, т.к. работа производится в одной и той же лаборатории: у Климчук И.А. является научным руководителем кандидатской диссертации, у Маркова О.Н. – руководитель дипломноц работы. Климчук И.А. имеет две несвязанные с настоящей темой работы в престижных зарубежных журналах [Synthesis-Stuttgart, 2022, 54, 6, 1601-1612; ChemPlusChem, 2022, 87, 3, 1-11]. У Маркова О.Н. диплом защищен на отлично, часть дипломной работы можно отнести к заделу по данному проекту.

• Будет синтезирован ряд исходных гидантоинов и 2-тиогидантоинов (в т.ч. неописанных), а также их прекурсоров • Также будут получены новые фосфорорганические производные ранее полученных гидантоинов и 2-тиогидантоинов • Будут оптимизированы методики получения вышеперечисленных по предстоящему плану работы на первый год соединений, если это необходимо • Все полученные соединения будут описаны доступными физико-химическими методами • Будут произведены закупки растворителей, реагентов и сопутствующих товаров, а также приобретено необходимое лабораторное оборудование • Будут представлены результаты научной деятельности на Российских и международных конференциях • Будут подготовлены материалы для публикации в высокорейтинговых международных и отечественных изданиях