ИСТИНА

Проект посвящен разработке эффективных синтетических подходов к широкому кругу конденсированных 1,2,3-триазолов и изучению их реакционной способности как источников диазоиминов. На текущий момент методы синтеза таких соединений недостаточно удобны и имеют множество ограничений. Разработка универсального подхода к таким соединениям существенно повысит их доступность и облегчит дальнейшие модификации и исследование их биологической активности. Предложенные в Проекте подходы основаны на внутримолекулярном нуклеофильном замещении в 5-иодтриазолах, легко получаемых с помощью Cu-катализируемого 1,3-диполярного циклоприсоединения азидов к 1-иодалкинам. Создание нуклеофильного центра внутри молекулы будет осуществлено за счет реакции внешних азотсодержащих нуклеофилов с альдегидной группой субстрата. Данный подход в сочетании с последующими превращениями аминального фрагмента позволяет получать широкий круг продуктов из одного типа субстратов. В Проекте также планируется изучение равновесия триазол–диазоимин в некоторых получаемых соединениях. На текущий момент, перехват диазоиминнной формы комплексами переходных металлов является невероятно продуктивной стратегией синтеза сложных молекулярных систем. Однако круг триазолов, проявляющих такую таутомерию, остаётся весьма узким. В Проекте предполагается введение триазолохиназолинонов в родий-катализируемые реакции CH-активации для синтеза ряда потенциально биологически активных соединений ряда хиназолона.

The Project is devoted to the development of efficient synthetic approaches to a wide range of fused 1,2,3-triazoles and the study of their reactivity as sources of diazoimines. Currently, methods for the synthesis of such compounds are not convenient enough and have many limitations. The development of a general and flexible route to these compounds will significantly increase their availability and facilitate further modifications and evaluation of their biological activity. The approaches proposed in the Project are based on intramolecular nucleophilic substitution in 5-iodotriazoles, which can be easily prepared via Cu-catalyzed 1,3-dipolar cycloaddition of azides to 1-iodolkynes. The creation of a nucleophilic center in the molecule will be carried out using the reaction of external nitrogen-containing nucleophiles with the aldehyde group of the substrate. This approach, combined with subsequent transformations of the aminal fragment, makes it possible to obtain a wide range of products from one type of substrates. In the course of the Project, we also plan to study the triazole-diazoimine equilibrium for some of triazole-fused heterocycles. Currently, interception of the diazoimine form by transition metal complexes is an incredibly useful and efficient strategy for assembling complex molecular systems. However, the range of triazoles, featuring such tautomerism, remains very narrow. The Project assumes the introduction of triazoloquinazolinones into rhodium-catalyzed CH-activation reactions for the synthesis of a number of potentially biologically active compounds of the quinazolone series.

В результате реализации Проекта будут разработаны простые и удобные подходы к разнообразным биологически активным гетероциклическим соединениям, содержащим 1,2,3-триазольный фрагмент, и будет изучена возможность их использования в качестве источника диазоиминов. На текущий момент химия диазоиминов является одной из “горячих” тем в органической химии, и новые подходы к получению триазолов – исходных соединений для них, несомненно, являются чрезвычайно востребованными. На текущий момент генерация диазоиминов в препаративных целях ограничена очень узким кругом исходных соединений. Предлагаемый нами способ их синтеза из легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов позволяет существенно расширить границы применимости этой химии. В результате выполнения Проекта предполагается создание нового универсального метода синтеза разнообразных триазол–аннелированных гетероциклов с использованием единого исходного соединения – иодтриазолсодержащего бензальдегида. В процессе работы предполагается получить: разнообразные производные триазолохиназолина, пиразол- и бензимидазолсодержащие полициклические соединения, а также производные триазолохиназолинонов. Для некоторых из полученных типов соединений будет изучена возможность перехвата диазоиминной формы родиевыми или медными карбеноидами с образованием пирролидин- и пиррол-конденсированных хиназолинонов, а также аналогичных по структуре сультамов. Будет также проведено сравнение предлагаемых нами подходов с наиболее современными альтернативами, предполагающими окислительное CH-NH и CH-OH сочетание, и изучены новые подходы к синтезу тиадиазепин диоксидов. Для полученных классов гетероциклических соединений будет изучена противораковая активность.

Предложен комплекс новых эффективных инструментов как для синтеза некоторых труднодоступных производных 1,2,3-триазолов, в том числе, конденсированных, так и для превращения этих соединений в другие важные типы гетероциклов, многие из которых проявляют разнообразную биологическую активность. Проведены исследования, направленные на раскрытие синтетического потенциала легкодоступных 5-иод-1,2,3-триазолов. Обнаружено, что 5-иодтриазолы, ранее считавшиеся практически инертными в реакциях нуклеофильного замещения, способны достаточно легко претерпевать циклизацию при наличии внутри молекулы подходящего нуклеофила. В результате разработаны удобные подходы к синтезу триазол-аннелированных бензоксазинов и циклических сульфамидов, не требующие катализа переходными металлами (J. Org. Chem. 2020, 85, 7863; Synthesis 2022, 54, 369). В ходе работы предложены новые стабильные и легкодоступные предшественники диазосоединений – о-(5-иодтриазолил)фенолы. Гладко протекающая циклизация данных веществ приводит к аннелированным триазолам, которые спонтанно изомеризуются в диазоформу. Перехват этого интермедиата in situ различными реагентами в присутствии дешёвых комплексов меди либо без использования катализаторов предложен в качестве нового синтетического приёма для получения широкой серии функционализированных бензоксазолов, содержащих аминные, гетарилсульфидные, дитиокарбаматные и сульфамидные группы (J. Org. Chem. 2020, 85, 9015; J. Org. Chem. 2021, 86, 5639; Org. Biomol. Chem. 2022, 20, 5764). Разработанная синтетическая методология, основанная на индуцировании раскрытия 1,2,3-триазольного кольца с образованием диазоимина путём аннелирования дополнительного гетероцикла, расширена и на другой тип субстратов – о-(5-иодтриазолил)бензойные кислоты (J. Org. Chem. 2022, 87, 7064). В результате предложены эффективные подходы к амино- и тиозамещённым антраниламидам, представляющим интерес в качестве конформационно жёстких пептидомиметиков.