ИСТИНА

Проект направлен на разработку новых кандидатов лекарственных средств для лечения социально значимых онкологических заболеваний. Цель проекта - разработка синтетических стратегий молекулярного конструирования новых комплексов Ru(II/III), которые отличаются иным от платиновых препаратов механизмом действия, позволяют получать водорастворимые агенты, включать в состав гибридных молекул физиологически активные фрагменты для векторной доставки в опухоль или лекарственные препарат. Такой поход позволяет корректировать/улучшать профиль противоопухолевой активности и фармакокинетические свойства кандидатов лекарственных препаратов. Несомненным преимуществом является возможность получать водорастворимые субстанции, биядерные комплексы, преодолевающие первичную или приобретенную резистентность некоторых типов рака. В рамках проекта запланирован скрининг противоопухолевой активности полученных комплексов на серии клеточных линий человека, а также исследование избирательности соединений по отношению к опухолевым клеткам в условии сокультивирования с нормальными клетками. По результатам полученных данных о противоопухолевой активности в in vitro тестах планируется установить зависимость структура-активность, осуществить отбор соединений-хитов и лидеров для дальнейшего изучения механизма гибели опухолевых клеток, пути запуска апоптоза, остановки клеточного цикла, а также накопления в здоровых и опухолевых клетках. Конечным результатом выполнения проекта должны стать новые водорастворимые кандидаты в противоопухолевые препараты готовые к доклиническим тестам на животных.

The project is aimed at developing of new drug candidates for the treatment of socially significant oncological diseases. The aim of the project is to develop synthetic strategies for the molecular construction of new Ru(II/III) complexes, which differ in a mechanism of action different from platinum drugs, make it possible to obtain water-soluble agents, to include physiologically active fragments in hybrid molecules for vector delivery to a tumor or drug. This approach allows to adjust/improve the antitumor activity profile and pharmacokinetic properties of drug candidates. An undoubted advantage is the ability to obtain water-soluble substances, binuclear complexes that overcome the primary or acquired resistance of some types of cancer. As part of the project, it is planned to screen the antitumor activity of the obtained complexes on a series of human cell lines, as well as to study the selectivity of compounds with respect to tumor cells in the condition of co-cultivation with normal cells. Based on the results of the obtained data on antitumor activity in in vitro tests, it is planned to establish the structure-activity relationship, to select hit- and lead-compounds for further study of the mechanism of tumor cell death, apoptosis triggering, cell cycle arrest, as well as accumulation in healthy and tumor cells. The end result of the project should be new water-soluble anticancer drug candidates ready for preclinical animal testing.

В ходе реализации работ по проекту планируется разработать синтетические подходы, которые обеспечат структурное разнообразие принципиально нового класса биядерных комплексов рутения металлациклического типа с пиридоновыми лигандами. Такие комплексы обладают высокой водорастворимостью, которая имеет ключевое значение для дальнейшего использования в качестве лекарственного препарата. Кроме того, структура таких соединений будет разработана с учетом метода повышения стабильности металлоорганических соединений в физиологических средах и устойчивости к реакциям лигандного обмена, которые могут приводить к связыванию с нежелательными молекулярными мишенями в организме и вызывать побочные эффекты. В рамках проекта запланирован скрининг противоопухолевой активности полученных комплексов на серии клеточных линий рака человека, а также исследование избирательности соединений по отношению к опухолевым клеткам в условии сокультивирования. По результатам полученных данных о противоопухолевой активности в in vitro тестах планируется установить принципиально важную зависимость структура-активность, осуществить отбор соединений-хитов и лидеров для дальнейшего изучения механизма гибели опухолевых клеток, пути запуска апоптоза, остановки клеточного цикла, а также накопления в здоровых и опухолевых клетках. Конечным результатом выполнения проекта должны стать новые водорастворимые кандидаты в противоопухолевые препараты готовые к доклиническим тестам на животных. Главными результатами будут (1) новые синтетические подходы к получению водорастворимых биядерных комплексов рутения с антипролиферативной активностью; (2) установление механизма действия этих соединений; (3) изучение зависимости структура-активность и отбор соединений лидеров для ранних доклинических испытаний.

Основная область научных интересов руководителя заключается в получении и изучении противоопухолевых комплексов рутения и платины, содержащих биологически активный органический лиганд. За последние годы руководителем синтезировано большое количество координационных и металлоорганических соединений Ru(III) и Ru(II), аналогов соединений-лидеров (NAMI-A и RAPTA-C), с лигандами различной длины линкера между двумя фармакофорными фрагментами, содержащими фрагменты биологически активных органических соединений. Руководителем исследованы фармакокинетические параметры полученных соединений, отработан метод повышения стабильности в реакциях лигандного обмена металлоорганических соединений Ru(II). Кроме этого, хотелось бы отметить, что помимо навыков органического и неорганического синтеза, а также определения фармакокинетических параметров исследуемых соединений, руководитель проекта владеет навыками работы с клеточными культурами, с таким оборудованием, как флуоресцентный микроскоп и клеточный анализатор, что, несомненно, позволяет руководителю самостоятельно выполнить запланированные биологические испытания.

Полученные в рамках проекта катионные металлациклические структуры могут стать перспективной основой для дальнейшей модификации и разработки противоопухолевых препаратов различных металлов, которая будет обеспечивать стабильность структуры, сохраняя при этом способность металлоцентра связываться с биологическими мишенями, и хорошую растворимость в воде.