ИСТИНА

Мультипотентные мезенхимные стромальные клетки (МСК) играют ключевую роль в регенерации тканей: определяют способность тканеспецифичных стволовых клеток к самообновлению и дифференцировке, регулируют рост кровеносных сосудов и окончаний нейронов периферической нервной системы, взаимодействуют с иммунными клетками, продуцируют факторы роста и белки внеклеточного матрикса и, наконец, способны дифференцироваться в различных направлениях, восполняя клеточный состав поврежденной ткани. Поэтому поиск регуляторов, определяющих функциональную активность МСК и выяснение механизмов такой регуляции являются актуальными научными проблемами современных биологии и медицины. Гормоны и нейромедиаторы могут оказаться эффективными регуляторами биологической активности МСК. В рамках Проекта 2014 нами была проведена фенотипическая характеристика субпопуляций МСК жировой ткани, несущих на поверхности адренорецепторы и рецепторы ангиотензина II, исследованы распределение и микроокружение экспрессирующих рецепторы МСК в жировой ткани, а также механизмы регуляции экспрессии рецепторов катехоламинов и ангиотензина II на этих клетках. В результате нами были получены новые данные относительно гетерогенности МСК жировой ткани в отношении экспрессии исследованных рецепторов. Нам удалось также выявить, что катехоламины и ангиотензин II могут регулировать миграцию и пролиферацию МСК жировой ткани, а также иммуномодулирующую активность этих клеток. Однако механизмы влияния катехоламинов и ангиотензина II на дифференцировку МСК требуют дальнейшего выяснения. Наиболее актуальным является изучение способности субпопуляций МСК к адипоцитарной дифференцировке и установление механизмов регуляции этого направления дифференцировки. В рамках Проекта 2014 нам удалось получить результаты, свидетельствующие в пользу участия катехоламинов и ангиотензина II в регуляции адипоцитарной дифференцировки отдельных субпопуляций МСК. Однако механизмы такой регуляции необходимо выяснить. Изучение механизмов влияния катехоламинов и ангиотензина II на взаимодействие МСК с микроокружением («нишей») также является весьма актуальным. Наиболее эффективным способом взаимодействия МСК с микроокружением является продукция внеклеточных везикул этими клетками. Обмен внеклеточными везикулами (экзосомами и микровезикулами) представляет собой новый, мало изученный механизм межклеточных взаимодействий. Внеклеточные везикулы переносят белки, а также регуляторные и матричные РНК, обусловливая, таким образом, изменение функций клеток-мишеней. Однако регуляция продукции внеклеточных везикул МСК и их роль в регенерации тканей остаются малоизученными. Новыми задачами Проекта 2017 являются исследование механизмов влияния катехоламинов и ангиотензина II на продукцию внеклеточных везикул и адипогенную дифференцировку МСК. В частности, в Проекте 2017 будет исследовано влияние норадреналина и ангиотензина II на продукцию внеклеточных везикул МСК жировой ткани. При решении этой задачи будут получены данные относительно влияния исследуемых гормонов на количество, размеры, белковый состав, а также содержание регуляторных РНК в везикулах. Также будет протестирована активность таких везикул в отношении регуляции микроокружения МСК. В задачи проекта также входит исследование влияния норадреналина и ангиотензина II, а также их рецепторов на адипоцитарную дифференцировку МСК. Решение этой задачи предполагает выявить новые механизмы регуляции адипоцитарной дифференцировки МСК, провести поиск субпопуляций, экспрессирующих рецепторы к гормонам, которые могут быть вовлечены в адипогенез. Эти задачи, а также некоторые подходы к их решению являются непосредственным продолжением исследований, проводимых в рамках Проекта 2014. Ожидаемые результаты Проекта 2017 позволят значительно расширить существующие знания о механизмах участия МСК в регенерации тканей.

Multipotent mesenchymal stromal cells (MSCs) play a key role in tissue regeneration: they regulate tissue-specific stem cell self-renewal and differentiation, regulate the growth of blood vessels and peripheral nerves, interact with immune cells, produce growth factors, extracellular matrix proteins, and finally differentiate into various directions, recovering the cell structure of the damaged tissue. Therefore, the search for cues that regulate the functional activity of MSCs and the elucidation of such regulatory mechanisms are actual scientific problems of modern biology and medicine. Effective regulator of the biological activity of MSCs may be hormones and neurotransmitters. During the Project-2014 phenotypic characterization of subpopulations of adipose tissue-derived MSCs expressing receptors of catecholamines and angiotensin II was carried out. We investigated the distribution and microenvironment of MSCs expressing these receptors in adipose tissue, as well as mechanisms which regulate the expression catecholamines and angiotensin II receptors on these cells. As a result, we obtained new data concerning the heterogeneity of adipose tissue–derived MSCs expressing receptors of catecholamines and angiotensin II. We identified that catecholamines and angiotensin II can regulate the migration and proliferation of adipose tissue-derived MSCs, as well as immunomodulatory activity of these cells. However, the mechanisms of influence of catecholamines and angiotensin II on differentiation of MSCs require further clarification. During the Project-2014 we showed that noradrenaline and angiotensin II can affect adipose differentiation of MSCs. However, the mechanisms of such regulation remain to be clarified. The study of mechanisms of influence of catecholamines and angiotensin II on the abilities of MSCs to interact with their microenvironment ( "niche") is also very important. The most effective way of interaction with the microenvironment MSC is the production of extracellular vesicles of these cells. Exchange of extracellular vesicles (exosomes and microvesicles) is a new, poorly understood mechanism of cell-cell interactions. Extracellular vesicles carry proteins and regulatory RNAs, causing thus changes of the target cells functions. However, the regulation of the production of extracellular vesicles by MSCs and their role in tissue regeneration remain poorly understood. New tasks for 2017 project are to study the mechanisms of influence of catecholamines and angiotensin II on the production of extracellular vesicles and adipogenic differentiation of MSCs. In particular, in the Project 2017 we will investigate effects of norepinephrine and angiotensin II on the production of extracellular vesicles by adipose tissue –derived MSCs. In solving this problem will be obtained data on the influence of these hormones on the number, size, protein and regulatory RNA content in these vesicles. The activity of such vesicles will also be tested in relation to the regulation of the microenvironment of MSCs. We will also investigate of the effect of norepinephrine and angiotensin II, as well as their receptors adipose differentiation of MSCs. The solution to this problem involves the identification of new mechanisms of regulation adipose differentiation of MSCs, conduct a search for subpopulations expressing receptors for hormones, which may be involved in adipogenesis. These tasks, as well as some approaches to their solution are a direct continuation of the studies conducted under the Project 2014. Expected project results will significantly add to existing knowledge about the mechanisms of MSCs participation in tissue regeneration.