ИСТИНА

Целью проекта является исследование молекулярных механизмов канцерогенного действия пестицидов карбарила, зирама, манкозеба, синидон-этила, фонофоса, хлорпирифоса и пендиметалина.

Environmental pollution with carcinogenic compounds, including pesticides, is one of the factors associated with an increase in the incidence of malignant neoplasms. Since in the coming years the intensity of food production will inevitably be accompanied by the creation of new more effective herbicides, insecticides, fungicides and plant growth stimulants, methods for recognizing their potential carcinogenic hazard are needed, corresponding to the current level of scientific development. The International Agency for Research on Cancer has identified a number of pesticides as priority agents for research in 2020-2024. The list of pesticides includes carbaryl and ziram from the group of compounds with unproven carcinogenicity, as well as several pesticides from the group of compounds that have not been assessed for carcinogenicity: chlorpyrifos , mancozeb, fonofos, ziram, sinidone-ethyl. The increased interest in the study of the carcinogenic properties of these compounds is due to the growing number of epidemiological data on the relationship between the effects of these agents and the onset of oncological diseases (leukemia, breast tumors, prostate, etc.). In addition, data accumulated over the past 10 years demonstrate that these agents are capable of causing genotoxic and mutagenic effects, as well as influencing some important cellular processes. However, the existing methodological approaches do not allow for an adequate assessment of the carcinogenic risk for pesticides, since the analysis does not take into account their cumulative and cumulative effects in combination with other chemical pollutants. To study the mechanisms of the carcinogenic action of pesticides with borderline carcinogenic properties, a strategy was proposed for analyzing agents for the key characteristics of carcinogens (DNA damage and repair, cell cycle regulation, epigenetic regulation of transcription, etc.). This approach made it possible to reclassify a number of pesticides in 2014-2019, as a result of which glyphosate, malathion and diazinon were characterized as probable human carcinogens, and pentachlorophenol acquired the status of a proven carcinogen. To assess the carcinogenic risk of carbaryl, fonofos, sinidone-ethyl, mancozeb, pendimethalin and chlorpyrifos on the main links in the chain of chemical carcinogenesis necessary for malignant cell transformation, it is proposed to study the individual and integral effect of pesticides on the mechanisms of carcinogenesis. The project will be the first to analyze the ability of agents to cause malignant cell transformation individually and in combination with other ubiquitous pollutants of the biosphere, both carcinogenic (polyaromatic hydrocarbons, etc.) and non-carcinogenic. In addition, to identify the effects of pesticides on the epigenetic regulation of transcription, an assessment will be made of the combinational effect of pesticides and environmental pollutants on the epigenetic regulation of transcription, a mechanism that plays a key role in the induction and promotion of carcinogenesis. As a result of the project, data will be obtained on the influence of the studied agents on the key mechanisms of carcinogenesis. In addition to new fundamental knowledge in the field of chemical carcinogenesis, the data obtained will have practical significance for improving the safety standards for the use of pesticides in agriculture.

В результате выполнения проекта (1) будут получены данные о влиянии пестицидов на неопластическую трансформацию in vitro, будет выявлены соединения, способные индуцировать и промотировать канцерогенез; (2) будут получены данные о способности агентов реактивировать эпигенетически репрессированные гены, индивидуально и в комбинации с эпигенетическими модуляторами. Кроме того, будет определен характер взаимодействия пестицидов с канцерогенными загрязнителями окружающей среды, будут выявлены эпигенетически активные смеси. (3) будет определен ряд пестицидов, изменяющих экспрессию генов, ассоциированных с ключевыми механизмами канцерогенеза (биотрансформация I и II фазы, регуляция клеточного цикла, апоптоз, повреждение и репарация ДНК, эпигенетическая регуляция транскрипции, клеточное старение), при краткосрочном и длительном воздействии. Выполнение проекта позволит выявить канцерогенно-опасные пестициды, что может способствовать совершенствованию первичной профилактики злокачесвтенных новообразований, ассоциированных с загрязнением окружающей среды. Кроме того, будет разработан ряд подходов для определения канцерогенного потенциала пестицидов в условиях их взаимодействия с загрязнителями окружающей среды.

У коллектива имеется опыт совместной реализации проектов: члены коллектива участвовали в выполнении двух грантов РНФ (№18-75-00115 и №17-15-01526), а также нескольких бюджетных тем. В рамках выполнения гранта РНФ (№18-75-00115) коллективом была проведена валидация репортерного анализа на основе клеток HeLa TI для скрининга ксенобиотиков на способность реактивировать эпигенетически репрессированные гены. Было показано, что клетки HeLa TI обладают активной метаболической системой для биотрансформации химических соединений. Также было продемонстрировано, что клетки HeLa TI чувствительны к действию эпигенетических модуляторам из различных классов (ингибиторы гистоновых деацетилаз, ингибиторы гистоновых метилтрансфераз, ингибиторы ДНК-метилтрансфераз, ингибиторы бромодоменов), а также их комбинациям (Maksimova V. et al, 2021) С помощью данного репортерного анализа среди 150 ксенобиотиков из различных химических классов (органические растворители, канцерогены, противоопухолевые препараты и др.) было выявлено более 30 соединений, способных модулировать активность компонентов эпигенетической системы. Впервые влияние на эпигенетическую регуляцию транскрипции было показано для ряда органических растворителей (ДМСО, метанол, ацетонитрил и др.). Для некоторых канцерогенов (N-нитрозодиметиламина, N-нитрозодифениламина и др.) впервые была показана способность реактивировать эпигенетически репрессированные гены, что может дать новое понимание механизмов их канцерогенного действия. Также впервые было продемонстрировано, что 10 противоопухолевых препаратов (энзастаурин, цитарабин, гемцитабин и др.) изменяют уровень гистоновых модификаций и метилирования ДНК. Для препарата энзастурина была проведена детализация механизма эпигенетического действия и впервые показана ингибирующая активность в отношении гистоновых деацетилаз и ДНК-метилтрансфераз, что может сыграть важную роль в его будущем применении в терапии злокачественных новообразований (Maksimova V. et al, 2020).