ИСТИНА

Стало известным, что митохондрии могут генерировать сигналы, способствующие либо выживанию, либо гибели клетки, что делает митохондрию основным регулятором альтернативы жизни и смерти. Смертельные сигналы митохондрия генерирует в ответ на внешние сигналы, выпуская из своих компартментов белки, запускающие парциональные стадии гибельного каскада клетки (на сегодняшний день доказанного пока только для апоптотической сигнализации). Сигналы на выживание запускаются альтернативными системами и тоже являются результатами ответа на внешнюю сигнализацию и в основном несут белковую природу. Наличие или отсутствие (или его малое количество) того или иного белка в митохондриях может кардинально поменять функциональную деятельность митохондрий Известно, что белки несут ряд насущных функций, таких как каталитические, структурные или какие-то другие, неизвестные функции. Катализ часто сопряжен с образованием сигнальных молекул, запускающих ряд генеративных и дегенеративных функций. Один и тот же белок, но с разной степенью модификации может осуществлять одну из этих указанных функций. Таким образом, возникает бимодальность, которая определяется не самой первичной структурой белка, а ее посттрансляционной модификацией. На сегодняшний момент известен целый ряд пострансляционных модификаций, которые резко меняют направление контролируемого этим белком метаболического этапа. Это – фосфорилирование, гликозилирование, аминирование, глутатионилирование, ацетилирование, карбонилирование и прочие виды модификаций. В наших ранних работах мы показали, что фосфорилирование ключевых ферментов, находящихся в узловых местах клеточной сигнализации (например киназы гликогенсинтазы) приводит к резкому смещению равновесия смертельных и выживательных сигналов, что определяет наличие или отсутствие патологий. Таким образом, становится ясным, что митохондрия через белковую сигнализацию определяет не только силу сигнала, но и его направление, что в совокупности может быть определяющим для возникновения патологий. В проекте будет исследован ряд неизвестных функций митохондриальных белков, критических для выживания клетки, органа, а может и организма.

В данном проекте основной акцент делается на частично подкрепленном предположении, что именно белки за счет их посттранляционной модификации, в большой мере отвечают за инициацию и распространение как гибельного, так и выживательного сигнала. Так как существует целый ряд посттрансляционных модификаций, включая фосфорилирование, ацетилирование, гликозилирование, рибозилирование, глутатионилирование, карбонилирование и другие модификации белков, весь ряд исследовать на предмет участия в гибельных и выживательных каскадов является очень затратным процессом, нереальным в наших условиях финансирования. Так что мы ограничиваем сферу деятельности главным образом фосфорилированием и ацетилированием белков, причем в основном тех, которые базово сосредоточены в митохондриях или по крайней мере способных транслоцироваться в митохондрии под действием ряда стимулов. Для решения этой проблемы надо иметь целый ряд митохондриальных, клеточных, органных, полиорганных и организменных патологий, чтобы разработать более или менее универсальную стратегию (если это возможно) для предотвращения, или репарации повреждения (часто являющегося результатом индуцированного окислительного стресса). Поэтому ставятся следующие задачи: 1. Подобрать для исследования ряд патологий и моделей этих патологий, затрагивающих функционирование митохондрий. 2. Определить сигналы инициации патологий. 3. По мере финансовых и технических возможностей максимально широко определить фосфопротеом и ацетилированный протеом митохондрий в норме и при индукции патологических изменений. 4. Определить протеом, задействованный в разобщении окислительного фосфорилирования, которое может рассматриваться как средство предотвращения и лечения патологий.