ИСТИНА

В Проекте-2022 нами были разработаны фотоактивируемые пролекарства Pt(IV) с лигандами-фотопоглотителями на основе Рибофлавина и бор-дипиррометенов (BODIPY), способных к фотоиндуцированному высвобождения цисплатина, а также генерации активных форм кислорода под действием синего/зеленого/красного света в заданной области. В продолжении Проекта - 2022, в Проекте - 2025 предложено продолжить разработку фотоактивируемых пролекарств Pt(IV) с поглощением в области > 700 нм, используя в качестве лигандов-фотопоглотителей гептаметиновые цианиновые красители, для которых подтверждено специфическое накопление в опухоли путем захвата транспортерами органических анионов (OATP) (Zhang et al., 2014). Опухолеспецифические свойства гептаметиновых красителей широко используются в разработке визуализирующих агентов различного рода, в том числе при разработке зондов для флуоресцентно-контролируемой хирургии; разработка фотоактивруемых пролекарств Pt(IV) на их основе позволит получить тераностические агенты фотоконтролируемой химотерапии, способные к селективному накоплению в тканях опухоли и флюоресцентной визуализации. Для увеличения времени циркуляции пролекарств Pt(IV) в кровотоке, и увеличения их накопления в опухолевых тканях возможно применение их наноформуляций; это может значительно улучшить их терапевтический эффект ввиду их высокой стабильности и пассивного нацеливания [Coordination Chemistry Reviews Volume 508, 1 June 2024, 215774]. В Проекте-2022 нами были разработаны фотоактивируемые наночастицы на основе пролекарств Pt(IV), способных к контролируемому фотовысвобождению цисплатина, облающие ФДТ и ФТТ-активностью и способные к флуоресцентной и фототермической визуализации опухолевых тканей in vivo. В Проекте-2025 перед нами поставлена задача синтеза наночастиц на основе фотоактивируемых пролекарств Pt(IV) с улучшенными фотофизическим характеристиками (поглощением и эмиссией > 700 нм, большим квантовым выходом флюоресценции, большим квантовым выходом синглетного кислорода), и усиленной фототермальной эффективностью. Ключевым преимуществом предложенных в Проекте-2025 наноформуляций фотоактивруемых пролекарств Pt(IV) от описанных ранее в литературе наноформуляций пролекарств Pt(IV), загруженных во внешние носители является значительная фототермальная эффективность получаемых наночастиц, в дополнение к химиотерапевтической активности, и сочетание в одном наноагенте химиотерапевтического и абляционного противоопухолевых действий. Ранее в научной литературе не было представлено тераностических наночастиц подобного рода. Целью проекта являются дизайн, синтез, физико-химическое и биологическое исследование фотоактивируемых пролекарств Pt(IV) с лигандами на основе гептаметиновых цианиновых красителе, способных к селективному накоплению в тканях опухоли, а также тераностических наночастиц на основе фотоактивруемых пролекарств Pt(IV), способные к фотоиндуцированному высвобождению цисплатина и представляющих собой эффективные фототермальные агенты, доказательство их комбинированного действия in vitro и in vivo.

In Project 2022, we developed photoactivatable Pt(IV) prodrugs with photoabsorber ligands based on riboflavin and boron-dipyrromethene (BODIPY), capable of photoinduced cisplatin release and reactive oxygen species generation under the influence of blue/green/red light in a given region. As a follow-up to Project 2022, Project 2025 proposes to continue the development of photoactivatable Pt(IV) prodrugs with absorption in the >700 nm region using heptamethine cyanine dyes as photoabsorber ligands, which have been confirmed to specifically accumulate in tumors via uptake by organic anion transporters (OATPs) (Zhang et al., 2014). The tumor-specific properties of heptamethine dyes are widely used in the development of various imaging agents, including probes for fluorescence-guided surgery. The development of photoactivatable Pt(IV) prodrugs based on these dyes will enable the production of theranostic agents for photocontrolled chemotherapy capable of selective accumulation in tumor tissue and fluorescence imaging. Nanoformulations of Pt(IV) prodrugs can be used to increase the circulation time of these prodrugs in the bloodstream and enhance their accumulation in tumor tissue. This can significantly improve their therapeutic effect due to their high stability and passive targeting [Coordination Chemistry Reviews Volume 508, 1 June 2024, 215774]. In Project 2022, we developed photoactivatable nanoparticles based on Pt(IV) prodrugs capable of controlled photorelease of cisplatin, possessing PDT and PTT activity, and capable of fluorescence and photothermal imaging of tumor tissue in vivo. In Project 2025, we aim to synthesize nanoparticles based on photoactivatable Pt(IV) prodrugs with improved photophysical properties (absorption and emission >700 nm, high fluorescence quantum yield, high singlet oxygen quantum yield) and enhanced photothermal efficiency. The key advantage of the proposed Project-2025 photoactivatable Pt(IV) prodrug nanoformulations compared to previously described Pt(IV) prodrug nanoformulations loaded into external carriers is the significant photothermal efficiency of the resulting nanoparticles, in addition to their chemotherapeutic activity, and the combination of chemotherapeutic and ablative antitumor effects in a single nanoagent. No theranostic nanoparticles of this type have previously been described in the scientific literature. The aim of the project is the design, synthesis, physicochemical and biological study of photoactivatable Pt(IV) prodrugs with ligands based on heptamethine cyanine dyes, capable of selective accumulation in tumor tissues, as well as theranostic nanoparticles based on photoactivatable Pt(IV) prodrugs, capable of photoinduced release of cisplatin and representing effective photothermal agents, proof of their combined action in vitro and in vivo.

В настоящем проекте предложено разработать фотоактивируемые пролекарств Pt(IV) с лигандами на основе гептаметиновых цианиновых красителей, способных к селективному накоплению в тканях опухоли. Ожидается, что разрабатываемые пролекарства будут стабильны и нетоксичны в отсутствии облучения, будут накапливаться в опухолевых тканях за счет специфического захвата гептаметиновых красителей, будут способны к флюоресцентной визуализации опухолевых тканей и фотоконтролируемому высвобождению цисплатина в заданной области. В настоящем проекте предложено разработать наноформуляции пролекарств Pt(IV),, сохраняющие способность к фотоиндуцированному высвобождению цисплатина, проявляющие повышенную фототермальную эффективность. Наноформуляции будут получены путем J-агрегации фотоактивируемых пролекарств Pt(IV), содержащие в аксиальном положении склонные к укладке «голова к хвосту» флуорофоры. Ожидается, что наноформуляции БИК-поглощающих пролекарств Pt(IV) будут обладать повышенной по сравнению с исходными пролекарствами Pt(IV) стабильностью и циркуляцией кровотоке, что решит проблему преждевременной активации пролекарств Pt(IV) и их ограниченной терапевтической эффективности; Ожидается, что наноформуляции БИК-поглощающих пролекарств Pt(IV) будут обладать высокой фототермальной эффективностью, ввиду того что упаковка флуорофоров в J-агрегаты приводит к повышению безызлучательной релаксации и светоиндуцированному выделению тепла; Ожидается, что наноформуляции БИК-поглощающих пролекарств Pt(IV) будут стабильны и нетоксичны в отсутствии облучения, будут накапливаться в опухолевых тканях за счет ЭПР-эффекта, и будут способны фотоконтролируемо высвобождать цисплатин в месте облучения, что решит проблему неоптимального и неконтролируемого высвобождения цитотоксического препарата Pt(II) из пролекарств Pt(IV) и их представленных ранее в литературе no-response наноформуляций; Ожидается, что наноформуляции БИК-поглощающих пролекарств Pt(IV) будут обладать способностью к флуоресцентной и фототермической визуализации опухолевых тканей, что позволит легко оценивать их фармакокинетику и фармакодинамику, определять оптимальное время накопления в опухолевой ткани; что решит проблему трудности оценки фармакокинетики наноформуляций пролекарств Pt(IV) in vivo; Ожидаемым результатом выполнения проекта является разработка фотоактивируемых пролекарств Pt(IV), содержащих в аксиальном положении флуорофоры на основе цианиновых красителей, доказательство их фотоактивируемой природы, стабильности и эффективности; Ожидаемым результатом выполнения проекта является получение наноформуляций БИК-поглощающих пролекарств Pt(IV), доказательство их фотоактивируемой природы, фототермальной активности, стабильности и эффективности; Ожидаемым результатом выполнения проекта является установление закономерностей «структура органического лиганда – свойства наночастиц», то есть влияния природы фотоактивного лиганда на способ укладки наночастиц (J-агрегация, H-агрегация), и их результирующих фотофизических, фототермальных свойств, а также стабильности и способности к флуоресцентной визуализации; Ожидаемым результатом выполнения проекта является доказательство тераностических, фототермальных и абляционных свойства разработанных прлекарств Pt(IV) и их наноформуляций in vitro и in vivo.

В Проекте-2022 были разработаны инновационные фотоактивируемые наночастицы на основе пролекарств Pt(IV), способных к контролируемому фотовысвобождению цисплатина, а также показавших значительную фототермальную эффективность in vitro и in vivo. В Проекте-2025 предлагается дальнейшая разработка и исследование тераностических наноматериалов на основе фотоактивируемых пролекарств Pt(IV). Успешный синтез наночастиц на основе Pt(IV) в Проекте-2022 был достигнут благодаря высокой квалификации участников проекта, анализу большого объёма литературных данных, грамотному дизайну исследований и наличию необходимой материально-технической базы. В Проекте-2025 будут принимать участие исполнители, реализовавшие Проект-2022, прекрасно владеющие органическим синтезом, обладающие опытом синтеза и характеризации наночастиц, и способные реализовать проект от стадии идеи молекулы до стадии испытаний ее эффективности in vivo. Также, в проекте-2025 в состав научного коллектива войдут два исполнителя из научно-исследовательской лаборатории биофизики НИТУ «МИСИС», имеющий большой опыт работы анализа наноматериалов с использованием сканирующий ион-проводящий микроскопии, конфокальной микроскопии, сканирующей электрохимической микроскопии. Коллектив имеет значительный опыт дизайна, синтеза и исследования фотоактивируемых пролекарств Pt(IV), подтвержденный публикациями высокого уровня. Коллектив обладает необходимым оборудованием для проведения экспериментов по фотоактивации. Таким образом, представленные в проекте методы и подходы реализуемы, и их значимость и актуальность подтверждена в мировом сообществе.

-