![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Теоретические и экспериментальные исследования выявили большой потенциал рационального применения галогенового связывания в разработке лекарств. Однако на данный момент отсутствуют надежные и высокопроизводительные средства для моделирования галогенового связывания для сложных органических молекул, что препятствует целенаправленному использованию этих взаимодействий на стадии компьютерного конструирования новых лекарственных веществ. Известно, что энергия галогенового связывания зависит от электроноакцепторности заместителей при галогенсодержащем фрагменте. Количественный учет такого влияния в настоящее время возможен только при помощи ресурсоемких квантово-химических расчетов. Одним из важных инструментов компьютерной предклинической разработки лекарств является высокопроизводительный молекулярный докинг, в котором подбирается оптимальная позиция связывания исследуемого соединения с биологической мишенью. Мерой эффективности связывания служат так называемые оценочные функции, позволяющие быстро получить численные оценки свободной энергии связывания. На данный момент оценочные функции не учитывают явным образом галогенового связывания, что затрудняет их применение при разработке новых лекарственных веществ, содержащих тяжелые атомы галогена. Во многом это связано с отсутствием количественных моделей, связывающих характеристики галогенового связывания с молекулярной структурой лиганда. Таким образом, актуальными являются две задачи. Во-первых, исследование зависимости «силы» галогенового связывания от свойств заместителей в разнообразных органических соединениях и выработка эмпирической зависимости, воспроизводящей наблюдаемое поведение. Во-вторых, разработка методов описания галогенового связывания в молекулярном докинге, а также валидация разработанных подходов при помощи проведения молекулярного докинга лигандов, для которых экспериментально установлено наличие галогенового связывания с белковой мишенью.
Theoretical and experimental studies have shown the great potential of rational use of halogen binding in drug development. However, at the moment there are no reliable and high-performance tools for modeling halogen binding to complex organic molecules, which prevents the purposeful use of these interactions on the stage of computer design of new drugs. It is known that halogen binding energy depends on the electron-withdrawing substituents on the halogen-containing fragment. Quantitative accounting of such influence is currently only possible with the help of intensive quantum chemical calculations. One of the important tools of computer preclinical drug development is a high molecular docking, which selects the optimal position of the binding of the test compound with a biological target. Measure the effectiveness of binding are called estimators to quickly obtain numerical estimates of the free energy of binding. Currently, evaluation function explicitly ignore halogen binding, making them difficult to use in the development of new drugs containing heavy halogen atoms. This is largely due to the lack of quantitative models linking the characteristics of halogen binding to the molecular structure of the ligand. Thus two tasks are relevant. Firstly, according to the study "force" halogen binding properties of a variety of substituents in organic compounds and the development of an empirical relationship that reproduces the observed behavior. Secondly, the development of halogen binding describe methods in molecular docking and validation approaches developed by means of molecular docking ligands for which experimentally established the existence of halogen binding to the target protein.
Исследование зависимости «силы» галогенового связывания от свойств заместителей в разнообразных органических соединениях и выработка эмпирической зависимости, воспроизводящей наблюдаемое поведение. Разработка методов описания галогенового связывания в молекулярном докинге, а также валидация разработанных подходов при помощи проведения молекулярного докинга лигандов, для которых экспериментально установлено наличие галогенового связывания с белковой мишенью.
Исследование зависимости «силы» галогенового связывания от свойств заместителей в разнообразных органических соединениях и выработка эмпирической зависимости, воспроизводящей наблюдаемое поведение. Разработка методов описания галогенового связывания в молекулярном докинге, а также валидация разработанных подходов при помощи проведения молекулярного докинга лигандов, для которых экспериментально установлено наличие галогенового связывания с белковой мишенью.
МГУ имени М.В.Ломоносова | Координатор |
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. | Разработка метода описания галогенового связывания в оценочных функциях молекулярного докинга для дизайна лекарственных веществ |
Результаты этапа: Создана выборка арилгалогенидов с различным замещением индуктивных и мезомерных донорных и акцепторных групп для исследования их влияния на параметры галогенового связывания (заряд, диполь и квадруполь на атоме тяжелого галогена). Построены количественные зависимости структура-свойство для описания влияния заместителей в серии арилгалогенидов на параметры галогенового связывания. Выявлена существенная аддитивность влияния заместителей в ароматическом ядре. Индуктивный эффект важен для всех параметров. Мезомерный эффект важен для заряда на атоме углерода, смежного с атомом тяжелого галогена, но мало влияет на параметры самого тяжелого галогена. На основании проделанной работы оправданы два подхода к описанию параметров галогенового связывания: приближенный - с фиксированными параметрами галогенового связывания для каждого галогена, продвинутый - с учетом тонких эффектов влияния на параметры галогенового связывания заместителей ароматического ядра. | ||
2 | 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. | Разработка метода описания галогенового связывания в оценочных функциях молекулярного докинга для дизайна лекарственных веществ |
Результаты этапа: 1. Созданы выборки структур, включающих галогенсодержащие фрагменты для обучения и тестирования моделей. 2. Проведено обучение (подбор параметров) и валидация эмпирических методов получения параметров галогенового связывания на созданной выборке структур. 3. Выполнена программная интеграция анизотропных параметров галогенового связывания в пакет(ы) для молекулярного докинга с последующей валидацией на серии лиганд-белковых комплексов. 4. Проанализированы ключевые закономерности и пути дальнейшего развития исследований в данном направлении. | ||
3 | 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. | Разработка метода описания галогенового связывания в оценочных функциях молекулярного докинга для дизайна лекарственных веществ |
Результаты этапа: На выборке из ароматических и гетероароматических соединений: 1. Проведено сравнение описания молекулярного электростатического потенциала (МЭП) при помощи двух методов: внеатомного зарядового центра и многоцентрового мультипольного разложения. 2. Показана достаточность симметричной квадрупольной составляющей для количественного и качественного описания МЭП. 3. Атомный квадруполь практически не зависит от заместителей в ароматическом ядре и может быть зафиксирован, что является несомненным преимуществом квадрупольной модели. Это позволяет обоснованно отказаться от построения эмпирической модели влияния структуры лиганда на величину поправки. Полученная модель атома галогена с фиксированными атомными квадруполями была внедрена в программный пакет для молекулярного докинга AutoDock. Новая оценочная функция AutoDock-XB была откалибрована на наборе из 428 белок-лигандных комплексов, содержащих тяжелые галогены, а также валидирована успешным докингом серии лигандов фосфодиэстеразы-5. AutoDock-XB в среднем показала незначительные улучшения описания энергии связывания на выборке структур по сравнению с оригинальной AutoDock, что связано с недостаточной точностью современных оценочных функций по сравнению с величиной эффекта галогенового связывания. Ясный физический смысл и аддитивность квадруполя гарантирует переносимость разработанной поправки для ГС между зарядовыми моделями, что позволяет качественно улучшить в них описание ГС. Последнее было проверено на зарядах RESP, AM1-BCC, MMFF94, ДРЭО и Гастайгера. Важным практическим результатом является программный комплекс, позволяющий: 1. Проводить уточненную оценку энергии связывания с учетом ГС в имеющихся белок-лигандных комплексах (полученных экспериментально или при помощи других средств молекулярного моделирования) 2. Проводить уточнение геометрии связывания с учетом ГС при помощи локальной оптимизации структуры белок-лигандного комплекса 3. Проводить молекулярный докинг новых лигандов в белки с учетом ГС Модифицированная версия программного пакета AutoDock и набор утилит для подготовки структур и анализа результатов выложен в открытый доступ. Таким образом, в рамках проекта была построена универсальная электростатическая модель атома галогена, использующая приближение фиксированного атомного квадруполя, позволяющая описывать галогеновое связывание. Создан набор инструментов, позволяющий использовать данную модель в моделировании. Модель была интегрирована в пакет для молекулярного докинга AutoDock и показана ее применимость для задач медицинской химии. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".