Разработка метода описания галогенового связывания в оценочных функциях молекулярного докинга для дизайна лекарственных веществНИР

Соисполнители НИР

МГУ имени М.В.Ломоносова Координатор

Источник финансирования НИР

грант РФФИ

Этапы НИР

# Сроки Название
1 1 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. Разработка метода описания галогенового связывания в оценочных функциях молекулярного докинга для дизайна лекарственных веществ
Результаты этапа: Создана выборка арилгалогенидов с различным замещением индуктивных и мезомерных донорных и акцепторных групп для исследования их влияния на параметры галогенового связывания (заряд, диполь и квадруполь на атоме тяжелого галогена). Построены количественные зависимости структура-свойство для описания влияния заместителей в серии арилгалогенидов на параметры галогенового связывания. Выявлена существенная аддитивность влияния заместителей в ароматическом ядре. Индуктивный эффект важен для всех параметров. Мезомерный эффект важен для заряда на атоме углерода, смежного с атомом тяжелого галогена, но мало влияет на параметры самого тяжелого галогена. На основании проделанной работы оправданы два подхода к описанию параметров галогенового связывания: приближенный - с фиксированными параметрами галогенового связывания для каждого галогена, продвинутый - с учетом тонких эффектов влияния на параметры галогенового связывания заместителей ароматического ядра.
2 1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. Разработка метода описания галогенового связывания в оценочных функциях молекулярного докинга для дизайна лекарственных веществ
Результаты этапа: 1. Созданы выборки структур, включающих галогенсодержащие фрагменты для обучения и тестирования моделей. 2. Проведено обучение (подбор параметров) и валидация эмпирических методов получения параметров галогенового связывания на созданной выборке структур. 3. Выполнена программная интеграция анизотропных параметров галогенового связывания в пакет(ы) для молекулярного докинга с последующей валидацией на серии лиганд-белковых комплексов. 4. Проанализированы ключевые закономерности и пути дальнейшего развития исследований в данном направлении.
3 1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. Разработка метода описания галогенового связывания в оценочных функциях молекулярного докинга для дизайна лекарственных веществ
Результаты этапа: На выборке из ароматических и гетероароматических соединений: 1. Проведено сравнение описания молекулярного электростатического потенциала (МЭП) при помощи двух методов: внеатомного зарядового центра и многоцентрового мультипольного разложения. 2. Показана достаточность симметричной квадрупольной составляющей для количественного и качественного описания МЭП. 3. Атомный квадруполь практически не зависит от заместителей в ароматическом ядре и может быть зафиксирован, что является несомненным преимуществом квадрупольной модели. Это позволяет обоснованно отказаться от построения эмпирической модели влияния структуры лиганда на величину поправки. Полученная модель атома галогена с фиксированными атомными квадруполями была внедрена в программный пакет для молекулярного докинга AutoDock. Новая оценочная функция AutoDock-XB была откалибрована на наборе из 428 белок-лигандных комплексов, содержащих тяжелые галогены, а также валидирована успешным докингом серии лигандов фосфодиэстеразы-5. AutoDock-XB в среднем показала незначительные улучшения описания энергии связывания на выборке структур по сравнению с оригинальной AutoDock, что связано с недостаточной точностью современных оценочных функций по сравнению с величиной эффекта галогенового связывания. Ясный физический смысл и аддитивность квадруполя гарантирует переносимость разработанной поправки для ГС между зарядовыми моделями, что позволяет качественно улучшить в них описание ГС. Последнее было проверено на зарядах RESP, AM1-BCC, MMFF94, ДРЭО и Гастайгера. Важным практическим результатом является программный комплекс, позволяющий: 1. Проводить уточненную оценку энергии связывания с учетом ГС в имеющихся белок-лигандных комплексах (полученных экспериментально или при помощи других средств молекулярного моделирования) 2. Проводить уточнение геометрии связывания с учетом ГС при помощи локальной оптимизации структуры белок-лигандного комплекса 3. Проводить молекулярный докинг новых лигандов в белки с учетом ГС Модифицированная версия программного пакета AutoDock и набор утилит для подготовки структур и анализа результатов выложен в открытый доступ. Таким образом, в рамках проекта была построена универсальная электростатическая модель атома галогена, использующая приближение фиксированного атомного квадруполя, позволяющая описывать галогеновое связывание. Создан набор инструментов, позволяющий использовать данную модель в моделировании. Модель была интегрирована в пакет для молекулярного докинга AutoDock и показана ее применимость для задач медицинской химии.

Прикрепленные к НИР результаты

Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".