| 1 |
1 января 2014 г.-31 декабря 2014 г. |
Создание синтетических аналогов элеутеробина и эффективных конкурентных ингибиторов гликозидаз для противораковой терапии |
| Результаты этапа: На основании данных молекулярного докинга сделаны предсказания о структурах упрощенных аналогов элеутеробина на основе 8-оксабицикло[3.2.1]октанового и адамантанового скелета, сочетающих фрагменты и элеутеробина, и таксола. Получены серии ранее неописанных соединений, содержаших фармакофорные группы элеутеробина и таксола на основе (а) каркаса - 8-оксабицикло[3.2.1]-октана и (б) на основе каркаса - адамантана. Разработана методология синтеза серий соединений и получены данные о противораковой активности соединений, позволяющие говорить о создании нового класса активных противораковых средств ряда таксанов Полученные эфиры N-метилурокановой кислоты и фенилизосерина были протестированы на аффинность к тубулину in vitro. . Из результатов оценки аффинности видно, что все протестированные соединения демонстрируют хорошее связывание с тубулином в нижнем микромолярном диапазоне, при этом сложные эфиры фенилизосерина обладают наилучшей способностью к связыванию. Сравнение кинетических данных связывания с тубулином полученных производных с известными лигандами (таксолом, колхицином, винбластином) показало, что характер взаимодействия всех синтезированных соединений аналогичен к таковому для паклитаксела. Это позволяет говорить, что наиболее вероятной областью связывания для них является именно таксольный сайт. Аналогичные результаты были получены при определении цитостатической активности этих соединений на клетках рака молочной железы (линия MCF7, аденокарцинома молочной железы человека). |
| 2 |
1 января 2015 г.-31 декабря 2015 г. |
Создание синтетических аналогов элеутеробина и эффективных конкурентных ингибиторов гликозидаз для противораковой терапии |
| Результаты этапа: Получена серия новых замещенных бензоиладамантанов, модифицированных остатком N-метилурокановой кислоты. Показано, что данные соединения проявляют цитотоксическую активность по отношению к трем линиям раковых клеток (MCF7, SKOV и HCT116) в микромолярном диапазоне, при этом соединение-лидер может служить прототипом принципиально нового класса аналогов элеутеробина. Проведен поиск легко функционализируемых конформационно ограниченных соединений, которые обеспечили бы необходимое для связывания с тубулином расположение фармакофорных фрагментов. На примере цис-2,4,5-(4-метоксифенил)имидазолина было показано, что он оказывает митостатическое действие на зародышей морского ежа Paracentrotus lividus L, что является маркером связывания данного соединения с тубулином. Цитотоксичность данного производного имидазолина была подтверждена на серии клеток HCT116 (рак толстой кишки) и на серии HCT116 p53-/-: IC50 для выбранных штаммов клеток составляет 6.0 мкМ и 11,1 мкМ, соответственно. Близость полученных значений говорит о том, что, несмотря на структурное сходство с нутлином - известным ингибитором MDM-p53 взаимодействия, имеющим выраженное противоопухолевое действие, для цис-2,4,5-(4-метоксифенил)имидазолина ингибирование белок-белкового взаимодействия не является основным механизмом его цитотоксичного действия и, возможно, цитотоксичность данного соединения обеспечивается взаимодействием с тубулином. Предварительные результаты молекулярного моделирования позволяют предположить, что модификация цис-имидазолинового фрагмента векторами таксола, такими как метилурокановая кислота и фенилизосерин, позволит увеличить афинность данных соединений по отношению к тубулину. Кроме того, на основании данных докинга было показано, что еще одним перспективным конформационно ограниченным каркасом, позволяющим проводить подобные модификации является бицикло[3.3.1]нонан. |
| 3 |
1 января 2016 г.-31 декабря 2016 г. |
Создание синтетических аналогов элеутеробина и эффективных конкурентных ингибиторов гликозидаз для противораковой терапии |
| Результаты этапа: Разработан подход к синтезу новых конформационно ограниченных аналоов элеутеробина на основе бицикло[3.3.1]нонана, для направленной доставки фармакофорных групп в центры связывания тубулина и изучена возможность введения дополнительного заместителя для более точного соответствия размера лиганда размеру полости сайта связывания таксола. Синтезирована серия производных метокси-замещенных имидазолинов и других производных вицинальных диаминов и проведено исследование их антипролиферативной активности. |
