|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходовНИР
- Руководитель НИР: Нилов Д.К.
- Участники НИР: Гущина И.В., Куликов А.В., Прохорова Е.А., Успенская Т.В., Шарапова Я.А.
- Подразделение: Отдел биокинетики
- Срок исполнения: 20 февраля 2014 г. - 31 декабря 2016 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): 14-08-01251 а
- Номер ЦИТИС: 01201453270
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Геномика, протеомика. Белковая и генная инженерия. Трансгеноз, генотерапия. Молекулярная медицина.
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
-
Рубрики ГРНТИ:
- 31.27.17 Энзимология
- 34.15.63 Молекулярная фармакология и токсикология
-
Ключевые слова:
опухолевые заболевания, гликолиз, компьютерный скрининг, лактатдегидрогеназа, молекулярное моделирование
-
Описание:
Проект направлен на поиск новых оригинальных соединений, ингибирующих активность лактатдегидрогеназы - важного фермента анаэробного гликолиза и перспективной мишени в онкологии. Изоформа А лактатдегидрогеназы играет ключевую роль в жизнеобеспечении и пролиферации опухолевых клеток с анаэробным метаболизмом, в которых уровень этого фермента существенно повышен. На первом этапе работы была построена полноатомная модель лактатдегидрогеназы А и произведен компьютерный отбор потенциальных ингибиторов из библиотек соединений с использованием методов докинга и структурной фильтрации, проведено экспериментальное изучение влияния отобранных соединений на активность лактатдегидрогеназы и гибель опухолевых клеток. В результате выполнения проекта будут выявлены эффективные ингибиторы лактатдегидрогеназы А с оригинальной структурой, подавляющие пролиферацию опухолевых клеток, пригодные для исследований на животных моделях онкологических заболеваний и последующего создания противоопухолевых препаратов на их основе.
-
Abstract:
The project is aimed to develop novel compounds which inhibit the activity of lactate dehydrogenase, an important enzyme in anaerobic glycolysis and promising targen in the oncology area.
-
Планируемые результаты:
Целью проекта являлась разработка с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов новых ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы с оригинальной структурой, эффективно подавляющих активность фермента и пролиферацию опухолевых клеток.
-
Основные результаты:
В результате выполнения Проекта выявлен ингибитор ЛДГ-А с принципиально новой химической структурой. Особым достоинством ингибитора является селективность в отношении ЛДГ-А из скелетных мышц и ЛДГ-B из сердечной мышцы. Данное соединение открывает новый класс ингибиторов в медицинской химии, оно обладает невысокой молекулярной массой и хорошо подходит для дальнейших модификаций и наращивания структуры. Для увеличения эффективности воздействия ингибитора и его и аналогов на опухолевые клетки можно использовать производные с этерифицированной сульфогруппой, которые в клетке превращаются в активную, заряженную, форму.
- Добавил в систему: Нилов Дмитрий Константинович
Источник финансирования НИР
| грант РФФИ |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 20 февраля 2014 г.-25 декабря 2014 г. | Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов |
| Результаты этапа: В первый год реализации проекта была построена полноатомная модель лактатдегидрогеназы А на основе кристаллической структуры и произведен компьютерный отбор потенциальных ингибиторов из библиотек соединений с использованием методов докинга и структурной фильтрации. Проведено экспериментальное изучение влияния 13 отобранных соединений на активность лактатдегидрогеназы А, среди них два соединения, STL122184 и STK381370, проявили ингибирующую активность. Путем воздействия данными соединениями на клеточную линию HCT116 (рак толстой кишки) было обнаружено, что STL122184 способно индуцировать гибель опухолевых клеток. Проведено также молекулярно-динамическое моделирование комплекса лактатдегидрогеназы А с ингибитором STL122184, которое показало устойчивость водородных связей и гидрофобных взаимодействий с остатками активного центра. Таким образом, была продемонстрирована пригодность разработанной методики скрининга ингибиторов ЛДГ-А с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов, которая будет использована в проекте далее для оптимизации структуры отобранных соединений и поиска новых классов соединений. | ||
| 2 | 4 марта 2015 г.-25 октября 2015 г. | Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов |
| Результаты этапа: Обнаружен инибитор лактатдегидрогеназы нового класса, оказывающий селективное воздействие на изоформы фермента, подходящий для дальнейшей оптимизации структуры. Проведен биоинформатический анализ семейства лактатдегидрогеназ с целью выявления структурных особенностей изоформ в области активного центра, которые могут обуславливать селективность связывания ингибиторов. | ||
| 3 | 9 марта 2016 г.-25 декабря 2016 г. | Поиск ингибиторов изоформы А лактатдегидрогеназы в опухолевых клетках с помощью методов молекулярного моделирования и экспериментальных подходов |
| Результаты этапа: Выявлен ингибитор ЛДГ-А с принципиально новой химической структурой. Особым достоинством ингибитора является селективность в отношении ЛДГ-А из скелетных мышц и ЛДГ-B из сердечной мышцы. Данное соединение открывает новый класс ингибиторов в медицинской химии, оно обладает невысокой молекулярной массой и хорошо подходит для дальнейших модификаций и наращивания структуры. Для увеличения эффективности воздействия ингибитора и его и аналогов на опухолевые клетки можно использовать производные с этерифицированной сульфогруппой, которые в клетке превращаются в активную, заряженную, форму. | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".