|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Разработка структур низкомолекулярных соединений, которые потенциально могут использоваться для регуляции активности сигнального пути Wnt и иметь применение, как при создании лекарственных препаратов, регулирующих регенеративную активность стволовых клеток взрослого человека, так и при создании противоопухолевых лекарственных препаратов. Проблема создания лекарственных препаратов для регенеративной медицины и тканевой инженерии, а также противоопухолевых препаратов нового поколенияНИР
- Руководитель НИР: Палюлин В.А.
- Участники НИР: Веремеева П.Н., Воронков А.Э., Зефиров А.Н., Карпов П.В., Морозов А.С., Осолодкин Д.И., Радченко Е.В., Сафаньяев А.Я., Царева Д.А.
- Подразделение: НИЛ медицинской химии
- Срок исполнения: 12 августа 2009 г. - 31 декабря 2011 г.
- Номер договора (контракта, соглашения): П714
- Номер ЦИТИС: 01200961340
- Тип: Фундаментальная
- Приоритетное направление научных исследований: Живые системы, медицинские технологии, медицинская химия и новые лекарственные средства
- ПН России: Науки о жизни
- Направление технологического прорыва России: Медицинские технологии и лекарственные средства
-
Рубрики ГРНТИ:
- 31.21.01 Общие вопросы
- 31.27.15 Структура и функции биополимеров
- 31.27.51 Биохимические проблемы фармакологии и химиотерапии
- 34.45.05 Методы доклинического исследования и отбора лекарственных средств
-
Ключевые слова:
gsk3, стволовые клетки, постгеномные технологии создания лекарств, wnt, frizzled
-
Описание:
Изучение молекулярных основ механизмов функционирования сигнального пути Wnt является актуальной и современной задачей. Большое значение имеет создание низкомолекулярных органических соединений, регулирующих активности сигнальных путей Wnt в различных типах тканей. В связи с малой изученностью ряда биомишеней, участвующих в сигнальном пути Wnt, актуальным является использование методов молекулярного моделирования для изучения пространственной структуры этих мишеней, а также использование методов компьютерного скрининга и дизайна биологически активных соединений – потенциальных лекарственных препаратов. В ходе НИР будут использованы наиболее эффективные на данный момент методы компьютерного конструирования лекарственных препаратов как на основании анализа структуры биологических мишеней, так и с использованием методов исследования взаимосвязи структура-активность.
-
Основные результаты:
В ходе проделанной научно-исследовательской работы проведен всесторонний анализ биологических мишеней, участвующих в сигнальном пути Wnt. Вся дальнейшая работа была проведена по двум основным направлениям – киназа GSK3β и рецепторы Frizzled. Была изучена роль киназы гликогенсинтазы 3 в организме человека, исследованы имеющиеся гомологи киназы гликогенсинтазы 3, проведен сравнительный анализ имеющихся данных рентгеноструктурного анализа. Составлены выборки из нескольких тысяч известных на данный момент конкурентных и неконкурентных ингибиторов киназы гликогенсинтазы. Осуществлено моделирование соотношений «структура-активность» для ингибиторов киназы GSK3β методами трехмерного QSAR-анализа для серий индирубинов, малеимидов и пауллонов с использованием созданной нами базы данных. Разработана система виртуального скрининга, состоящая из комбинации нескольких оценочных функций с кросс-валидацией методом фармакофорного поиска. Для предложенной системы виртуального скрининга проведена валидация статистическими методами и с помощью моделирования пространственной структуры лиганд-белкового комплекса. Выполнен поиск ингибиторов киназы GSK-3β с помощью виртуального скрининга. Проведено моделирование пространственной структуры изучаемых биологических мишеней и проведено детальное изучение механизмов их функционирования.
- Добавил в систему: Радченко Евгений Валерьевич
Источник финансирования НИР
| ФЦП: Федеральная целевая программа, Научные и научно-педагогические кадры инновационной России 2009-2013 |
Этапы НИР
| # | Сроки | Название |
| 1 | 12 августа 2009 г.-31 декабря 2009 г. | Разработка структур низкомолекулярных соединений, которые потенциально могут использоваться для регуляции активности сигнального пути Wnt и иметь применение, как при создании лекарственных препаратов, регулирующих регенеративную активность стволовых клеток взрослого человека, так и при создании противоопухолевых лекарственных препаратов. Проблема создания лекарственных препаратов для регенеративной медицины и тканевой инженерии, а также противоопухолевых препаратов нового поколения |
| Результаты этапа: Подготовлен аналитический отчет по сигнальным путям Wnt и их роли в развитии и заболеваниях человека. Осуществлен обзор основных белков, участвующих в сигнальном пути Wnt. Проведен сравнительный анализ различных белков-участников сигнального пути Wnt, как потенциальных мишеней для компьютерного конструирования низкомолекулярных лигандов. На основании сравнительного анализа литературы и баз данных выявлены два типа биомишеней – киназа GSK3β и CRD-домены некоторых из рецепторов Frizzled и белков SFRP человека. Исследовано строение возможных сайтов взаимодействия и особенности пространственнх структур CRD-домена белка mSFRP3 и рецептора mFzd8. Исследованы сайты связывания конкурентных ингибиторов на поверхности киназы GSK3β. Создана база данных конкурентных ингибиторов фермента GSK3β. Построены первоначальные модели пространствнной структуры для CRD-доменов некоторых из рецепторов Frizzled и белков SFRP человека. Проведена оптимизация пространственной структуры для CRD-доменов рецепторов Frizzled, белков SFRP и фермента GSK3β. Проведена подготовка баз данных органических соединений. | ||
| 2 | 1 января 2010 г.-31 декабря 2010 г. | Разработка структур низкомолекулярных соединений, которые потенциально могут использоваться для регуляции активности сигнального пути Wnt и иметь применение, как при создании лекарственных препаратов, регулирующих регенеративную активность стволовых клеток взрослого человека, так и при создании противоопухолевых лекарственных препаратов. Проблема создания лекарственных препаратов для регенеративной медицины и тканевой инженерии, а также противоопухолевых препаратов нового поколения |
| Результаты этапа: Использованы методы QSAR для анализа данных, полученных в ходе работы первого этапа по тематике киназы GSK3β, которые на втором этапе были использованы нами для построения моделей, на основании которых предложены выборки новых биологически активных соединений. Также нами были продолжены исследования взаимодействий низкомолекулярных соединений – потенциальных ингибиторов и активаторов сигнального пути Wnt и некоторых биологических мишеней, участвующих в функционировании этого сигнального пути. В частности, нами были проведены запланированные на первом этапе работы по построению и оценке молекулярных моделей димерных CRD-доменов белков SFRP человека, а также молекулярной модели белка Fzd3. Для всех построенных моделей была проведена длительная молекулярная динамика с явно заданным растворителем. По итогам анализа траекторий, полученных в ходе молекулярной динамики, были сгенерированы ансамбли белковых структур, которые были использованы для виртуального скрининга методом докинга баз низкомолекулярных соединений. Таким образом, в отличие от предыдущего этапа нами был использован другой метод оценки гибкости биологической мишени. Кроме того, нами были использованы другие оценочные функции и подходы при проведении виртуального скрининга. В ходе работы были оптимизированы методы фильтрации баз данных органических соединений. | ||
| 3 | 1 января 2011 г.-31 декабря 2011 г. | Разработка структур низкомолекулярных соединений, которые потенциально могут использоваться для регуляции активности сигнального пути Wnt и иметь применение, как при создании лекарственных препаратов, регулирующих регенеративную активность стволовых клеток взрослого человека, так и при создании противоопухолевых лекарственных препаратов. Проблема создания лекарственных препаратов для регенеративной медицины и тканевой инженерии, а также противоопухолевых препаратов нового поколения |
| Результаты этапа: Использованы методы фармакофорного поиска, валидации нескольких систем виртуального скрининга, а также методы дизайна ингибиторов GSK-3β de novo. Кроме того, разработанный ранее в нашей группе уникальный метода MFTA использован для построения QSAR-моделей для ингибиторов GSK-3β. Также нами были продолжены исследования взаимодействий низкомолекулярных соединений – потенциальных ингибиторов и активаторов сигнального пути Wnt – и некоторых биологических мишеней, участвующих в функционировании этого сигнального пути. В частности, были проведены запланированные на предыдущем этапе работы по построению и оценке молекулярных моделей комплексов димерных CRD-доменов рецепторов Frizzled и низкомолекулярных лигандов, предложенных в ходе второго этапа. Для построенных моделей рецепторов Frizzled проведен анализ поведения структур в ходе молекулярной динамики. Осуществлена молекулярная динамика лиганд-белковых комплексов. Проведено исследование лиганд-белковых взаимодействий методом MM-PBSA с использованием траекторий, полученных в ходе молекулярной динамики лиганд-белковых комплексов. Для всех отобранных в результате серий потенциальных низкомолекулярных ингибиторов GSK3β и низкомолекулярных регуляторов рецепторов Frizzled и белков SFRP предложены методы их синтеза. Эти соединения могут быть синтезированы в лабораториях Химического факультета МГУ и использованы для дальнейших биологических испытаний. | ||
Прикрепленные к НИР результаты
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".