ИСТИНА

Аннотация: Разработана оригинальная, не имеющая аналогов технология формирования и стабилизации наноразмерных порошков органических соединений. Технология основана на применении низких температур и включает три стадии: - перевод исходного соединения в газофазное молекулярное состояние - конденсацию паров на холодную поверхность с получением метастабильного состояния - регулируемое нагревание до комнатной температуры. Воздействие на процессы сублимации, конденсации в экстремальных условиях и последующее нагревание позволяет влиять на структурно - размерные свойства органических соединений, включая лекарственные препараты. Спроектированы, изготовлены и введены в эксплуатацию две установки - маломасштабная лабораторная, производительностью 100 - 1000 мг/сутки и препаративная производительностью 1 - 20 г/сутки. Препаративная установка использует криохомические технологии и может составить основу для разработки макета и регламента промышленных установок. Осуществлена структурно - размерная модификация феназепама - медицинского препарата многоцелевого назначения. Получена новая, ранее неизвестная кристаллическая полиморфная модификация препарата с параметрами решетки отличными от фармакопейной формы. Физико - химические свойства новой модификации исследованы методами ИК-, УФ-, ЯМР - спектроскопии, методами ТСХ, ВЭЖХ, и ДСК. Установлено, что свойства модифицированного феназепама сохраняются в течение года. Показано, что модификация лекарственных соединений в экстремальных условиях с применением криохимических технологий, позволяет наряду со структурными изменениями проводить уменьшение и размера органических частиц. Для криохимически модифицированного феназепама по данным просвечивающей электронной микроскопии размер частиц лежит в интервале 30 - 100 нм. Оценка среднего размера частиц по данным рентгеновской дифракции дает 55 +- 12 нм., а согласно данным измерения эффективной поверхности по количеству адсорбированного аргона 50 +-10 нм. Изменение размера влияет на растворимость - она увеличилась на 39 % а скорость растворения - в 3,9 раза. Фармакологические испытания на крысах показали, что новая модификация феназепама обладает более высокой анксиолитической активностью, и характеризуется снижением побочного седативного эффекта. Испытания на глиальных клетках крысы С6 свидетельствует об отсутствии токсичности у криомодифицированного феназепама, что представляет особый интерес в связи с тем, что частицы бета-модификации имеют наноразмеры в пределах 30 -100нм. По результатам работы направлено две заявки на патент РФ (№ 2010109873 от 17.03.2010 и № 2010147302 от 19.11.2010), опубликована статья в Acta Crystallography и проходит корректуру в журнале «Успехи Химии» обзор "Органические наночастицы"

Полученные за отчетный период важнейшие результаты с указанием их патентоспособности: Спроектирована, изготовлена и введена в действие установка для сверхкритической низкотемпературной структурно – размерной модификации порошков органических и лекарственных соединений производительностью до 10 – 20 г/сутки. При выполнении проекта получены оригинальные патентноспособные результаты. На базе ГУ НИИ фармакологии имени В.В.Закусова РАМН в лаборатории психофармакологии, возглавляемой профессором Т.А.Ворониной, проведен на крысах цикл биофармакологических испытаний лекарственных композиций на основе новой бета-модификации 7-бром-5-(2-хлорфенил)-1,3-дигидро-2Н-бензодиазепин-2-она (феназепама). Композиции содержали криомодифицированный феназепам, поливинилпирролидон, «ТВИН-80», глицерин, натрий пиросернистокислый, едкий натр (для достижения уровня рН в интервале 6,0 – 7,5) и воду. Крыс подвергали испытаниям на анксиолитическую активность и седативное действие. Анксиолитическую активность феназепама изучали в тесте конфликтной ситуации, основанной на столкновении питьевой и оборонительной мотивации. Седативное действие изучали в тесте открытого поля. Методика основана на визуальной оценке поведения животных и соответствующей обработке результатов на компьютере. Проведённые эксперименты показали, что композиция на основе кристаллической ? – модификации 7-бром-1,3-дигидро-5-(2-хлорфенил)-2Н-1,4-бензодиазепин-2-она (феназепама) обладает большей анксиолитической активностью по сравнению с фармакопейным феназепамом и значительно до 40% уменьшает побочные угнетающие действия. По результатам исследований направлены две заявки на патент РФ (№ 2010109873 от 17.03.2010 и № 2010147302 от 19.11.2010). Для определения токсичности исследовано влияние феназепама культуру глиальных клеток крысы С6. Показано, что при температуре 370С жизнеспособность клеток при увеличении концентрации фармакопейного феназепама снижается. Изменение жизнеспособности клеток при введении аналогичных концентраций новой бета-модификации не наблюдается. Испытания на глиальных клетках свидетельствует об отсутствии токсичности у модифицированного феназепама. Вывод представляет особый интерес в связи с тем, что частицы бета-модификации имеют наноразмеры в пределах 30 - 120 нм. Методами рентгеновской дифракции и просвечивающей электронной микроскопии проведена проверка стабильности кристаллической структуры и размера частиц криомодифицированной бета-модификации феназепама. Обнаружено, что кристаллографические параметры и размеры частиц криомодифицированного препарата остаются стабильными в течение 12 месяцев. Также было зафиксировано, что растворимость и скорость растворения криомодифицированного препарата не меняются при хранении в течение указанного срока. Начаты исследования еще двух лекарственных субстанций – гормона андрост-5-ен-3бета,17бета-диола (5-андростендиола), обладающего мощным иммуностимулирующим и радиопротекторным действием и широко применяемого антимикробного препарата 2-(2-метил-5-нитро-1H-имидазол-1-ил)-этанола (метронидазола). Зафиксировано, что криомодификация указанных соединений не приводит к структурным изменениям, размеры частиц при этом уменьшаются с 10 – 100 мкм для исходных субстанций до 100 – 200 нм для 5-андростендиола и до 80 - 150 нм для метронидазола.