| Результаты этапа: В ходе первого этапа в рамках проекта было выполнено комплексное исследование, включающее в себя: 1)разработку новых методов синтеза карбо- и гетероциклов на основе реакций нуклеофильного раскрытия активированных циклопропанов; 2) использование изученных подходов в направленном синтезе физиологически активных соединений; 3) исследование некоторых видов физиологической активности полученных соединений.
Объектами исследования в данной работе являются донорно-акцепторные циклопропаны, чья легкая
синтетическая доступность и стабильность при хранении наряду с высокой реакционной способностью в условиях каталитической активации делает эти соединения удобными многофункциональными строительными блоками и позволяет разрабатывать на их основе новые, отвечающие принципам рациональности и “зеленой химии”, подходы к сложным полизамещенным соединениям.
В ходе выполнения проекта нами были изучены следующие направления использования донорно-акцепторных циклопропанов как реагентов в синтезе разнообразных ациклических, карбо- и гетероциклических соединений:
1. Изучена новая реакция нуклеофильного раскрытия азид-ионом донорно-акцепторных циклопропанов различных типов, открывающая простой эффективный путь к библиотекам полифункциональных азидов разнообразного строения. Данная реакция протекает с высокой региоселективностью и стереоспецифичностью: раскрытие малого цикла проходит исключительно по связи между атомами С(1)–С(2), соединёнными с акцепторной и донорной группами, в результате атаки нуклеофила по атому С(2). При этом для реагирующего атома наблюдается полная инверсия конфигурации. Согласно данным квантово-химических расчётов методом теории функционала плотности процесс можно описать как SN2 реакцию, причём нуклеофильная атака по C(2) атому циклопропана, связанному с донорным заместителем, имеет значительно более низкий энергетический барьер, чем атака на незамещенный С(3) атом. Обнаружена хорошая качественная корреляция между экспериментальной реакционной способностью циклопропанов и рассчитанными энергетическими барьерами, что показывает, что результаты расчётов могут быть использованы для предсказания реакционной способности ещё неизученных циклопропанов. Важно, что раскрытие азид-ионом донорно-акцепторных циклопропанов, выступающих в роли синтетических
эквивалентов 1,3-цвиттер-иона, открывает прямой короткий путь к различным типам полифункциональных азидов с труднодостигаемым другими способами взаимным расположением функциональностей. Так, были получены ранее труднодоступные ациклические полифункциональные соединения, обладающие стратегически важным 1,3-взаимным расположением азидной группы и такими заместителями, как сложноэфирные, ацильные, нитро и циано-группы, с выходами вплоть до 91% как в рацемическом, так и в оптически чистом виде.
2. Разработан удобный one pot процесс, включающий раскрытие азид-ионом трехчленного цикла в 2-арилциклопропан-1,1-диэфирах с последующим декарбоксилированием по Крапчо, позволяющий в одну стадию получать гамма-азидо-гамма-арилмасляные кислоты, предшественники биоактивных гамма-арил-гамма-аминомасляных кислот.
3. Показано, что благодаря наличию нескольких толерантных друг к другу функциональных групп полученные азиды являются перспективными субстратами в дизайне и разработке новых стратегий синтеза, ориентированных на получение широкого разнообразия соединений различных классов («combinatorial, diversity- and biologically-oriented synthesis»). Высокая синтетическая значимость полученных азидов была продемонстрирована разработкой эффективных подходов к различным пяти-, шести-, семичленным N-гетероциклическим системам (пирролам, пирролинам, пирролидинам, пиридинам, триазоло[1,5-a]пиридинам, тетразоло[1,5-a]пиридинам и триазоло[1,5-a]азепинам), в том числе природным соединениям и лекарственным препаратам, таким как (-)-никотин и аторвастатин (последний является действующей основой препарата Lipitor, снижающего уровень холестерина).
4. Открыт принципиально новый тип реакционной способности донорно-акцепторных циклопропанов по отношению к нуклеофилам. При взаимодействии 2-арилциклопропан-1,1-диэфиров с нитроалканами в присутствии каталитической пары основание/кислота Льюиса нуклеофил атакует атом С(3) циклопропана, но при этом разрывается связь С(1)-С(2) трехчленного цикла. Для объяснения необычных результатов предложен механизм, согласно которому 2-арилциклопропан-1,1-диэфир при действии кислоты Льюиса изомеризуется в бензилиденмалонат, к которому присоединяется нуклеофил по реакции Михаэля. Разработан метод превращения получаемых арилнитроалкилмалонатов в 4-(арилметил)пирролидоны, являющиеся близкими структурными аналогами лекарственных препаратов класса рацетамов (ролипрам, фенотропил и др.).
5. Открыта реакция (3+2)-аннелирования донорно-акцепторных циклопропанов к алкинам, которая положена в основу эффективного метода синтеза производных индена, имеющих практическую значимость не только как физиологически активные соединения, но и как лиганды катализаторов для стереоселективной полимеризации алкенов, флуоресцентные метки и т.д. При изучении этой реакции обнаружена необычная перегруппировка, в результате которой наряду с ожидаемыми продуктами были получены индены, соответствующие аннелированию алкина к изомерному субстрату, который является результатом 1,2-сдвига циклопропильного фрагмента. Для объяснения полученных результатов был предложен механизм перегруппировки и проведены квантово-химические расчёты методом DFT, данные которых подтверждают механизм и предположение о кинетическом контроле образования изомерных продуктов реакции.
|
