![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Методы виртуального скрининга и молекулярного докинга являются неотъемлемой частью современного процесса разработки новых лекарственных препаратов. Эти методы хорошо разработаны и с успехом применяются во многих областях для быстрого поиска оптимальных геометрий комплексов биомишень-лиганд и оценки энергетики связывания. Поиск геометрий сопряжен с исследованием конформационного пространства низкомолекулярного лиганда и, в некоторых случаях, нескольких степеней свободы биомишени (гибкий докинг). В настоящее время большинство известных передовых пакетов для проведения скрининга и докинга хорошо справляется с перебором конформаций ациклических частей молекул. Последнее, в сочетании с фиксацией геометрии циклической части, позволяет достичь хороших результатов для многих, особенно для конформационно жестких, циклических систем. Для молекул с высокой конформационной подвижностью циклической системы необходимо явное включение степеней свободы цикла в полное исследуемое конформационное пространство молекулы. Несмотря на продемонстрированную в некоторых работах важность такого включения, к настоящему моменту систематической реализации не сделано. Предполагается на основании многолетних наработок по исследованию методов описания конформации циклических систем при помощи параметров складчатости разработать методологию, применимую для широкого использования в методах виртуального скрининга и молекулярного докинга, а также реализовать разработанную методологию в виде алгоритмов, включенных в один или несколько известных пакетов с открытым программным кодом по прикладному молекулярному моделированию (например AutoDock).
Задачей проекта является развитие и реализация методов координат складчатости циклических систем для эффективного перебора конформаций циклических фрагментов молекул в виртуальном скрининге и докинге. Такой подход явно учитывает взаимную зависимость степеней свободы , что значительно повышает эффективность процедуры формирования конформационного ансамбля для виртуального скрининга. В результате выполнения проекта решены следующие задачи. Проведен детальный анализ представленных в литературе подходов к описанию и модификации циклических конформаций молекул в алгоритмах молекулярного моделирования, включая конформационный анализ, виртуальный скрининг и молекулярный докинг. Выявлена перспективность развития метода на основе координат складчатости для внедрения в прикладные пакеты для виртуального скрининга и молекулярного докинга. Выполнена программная реализация методов получения координат циклической складчатости Кремера-Попла и Зефирова-Палюлина для насыщенных циклических фрагментов молекул. Разработаны алгоритмы восстановления начальных декартовых координат циклической системы из параметров складчатости для двух методов, а также координат заместителей, соединенных с циклической системой, сохраняющие хиральность и относительные координаты замещения, и осуществлена их программная реализация. Разработано два подхода для получения реалистичной пространственной структуры цикла исходя из начальных значений декартовых координат, сгенерированных из параметров складчатости в методе перебора циклических конформаций. Подходы производят коррекцию длин связей, приближая их к длинам связей, заданным в начальном конформере циклической части молекулы. Разработанные алгоритмы программно реализованы и подтверждена их успешная работа в сочетании с широко применяемыми программными пакетами для молекулярного докинга и виртуального скрининга. Поставленные в проекте задачи выполнены, что создает основу для успешного продолжения исследований в данной области.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 1 января 2011 г.-31 декабря 2011 г. | Развитие и реализация методов координат складчатости циклических систем для эффективного перебора конформаций циклических фрагментов молекул в виртуальном скрининге и докинге |
Результаты этапа: Проведен анализ существующих методов количественного описания конформаций циклических систем и средств для перебора циклических конформаций в современных программах для виртуального скрининга и молекулярного докинга. Выявлен целый ряд ситуаций, когда описание конформационно подвижных циклических систем в прикладном моделировании сталкивается со сложностями. Уточнены требования к генераторам конформаций, в том числе циклических, при проведении виртуального скрининга. На основании проделанной работы сопоставлены преимущества и недостатки используемых в данный момент методов и предлагаемого к внедрению метода на основе координат складчатости. Разработана общая архитектура разрабатываемого программного комплекса, а также реализованы ключевые компоненты по вычислению координат складчатости, исходя из пространственной структуры циклического фрагмента. Разработаны протоколы для построения процедур поиска соединений-лидеров посредством виртуального скрининга при помощи одноклассовых классификаторов на основе фрагментных дескрипторов и параметров складчатости циклических фрагментов. | ||
2 | 1 января 2012 г.-31 декабря 2012 г. | Развитие и реализация методов координат складчатости циклических систем для эффективного перебора конформаций циклических фрагментов молекул в виртуальном скрининге и докинге |
Результаты этапа: выбраны примеры систем, представляющих наибольший интерес для отработки метода на начальных этапах - молекулы, содержащие насыщенные пяти- и шестичленные циклы, в частности, циклические формы различных углеводов и их производных. На основе анализа доступных программных пакетов молекулярного докинга для интеграции алгоритма складчатости выбран пакет AutoDock. Разработан двухшаговый подход к перебору и генерации конформаций циклических соединений, включающий в себя модификацию координат атомов цикла в соответствии с изменением циклической складчатости и последующее восстановление относительных координат заместителей, разработаны алгоритмы генерации конформаций циклов и восстановления относительных координат заместителей, осуществляется реализация предложенных алгоритмов и их интеграция в пакет для молекулярного докинга AutoDock. Решен ряд задач, возникающих в ходе молекулярного докинга и виртуального скрининга, включая учет галогенового связывания, прогнозирование конформационного поведения полициклических систем и др. | ||
3 | 1 января 2013 г.-31 декабря 2013 г. | Развитие и реализация методов координат складчатости циклических систем для эффективного перебора конформаций циклических фрагментов молекул в виртуальном скрининге и докинге |
Результаты этапа: Проведен детальный анализ представленных в литературе подходов к описанию и модификации циклических конформаций молекул в алгоритмах молекулярного моделирования, включая конформационный анализ, виртуальный скрининг и молекулярный докинг. Выявлена перспективность развития метода на основе координат складчатости для внедрения в прикладные пакеты для виртуального скрининга и молекулярного докинга. Выполнена программная реализация методов получения координат циклической складчатости Кремера-Попла и Зефирова-Палюлина для насыщенных циклических фрагментов молекул. Разработаны алгоритмы восстановления начальных декартовых координат циклической системы из параметров складчатости для двух методов, а также координат заместителей, соединенных с циклической системой, сохраняющие хиральность и относительные координаты замещения, и осуществлена их программная реализация. Разработано два подхода для получения реалистичной пространственной структуры цикла исходя из начальных значений декартовых координат, сгенерированных из параметров складчатости в методе перебора циклических конформаций. Подходы производят коррекцию длин связей, приближая их к длинам связей, заданным в начальном конформере циклической части молекулы. Разработанные алгоритмы программно реализованы и подтверждена их успешная работа в сочетании с широко применяемыми программными пакетами для молекулярного докинга и виртуального скрининга. Поставленные в проекте задачи выполнены, что создает основу для успешного продолжения исследований в данной области. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".