ИСТИНА

Ингибирование III комплекса дыхательной цепи митохондрий (ДЦМ) приводит к возрастанию внутриклеточного уровня и активности опухолевого супрессора р53, что сопровождается остановкой клеточного деления и р53-зависимым апоптозом. Показано, что основной причиной служит нарушение биосинтеза пиримидинов вследствие ингибирования дигидрооротат дегидрогеназы (ДГОДГ), митохондриального фермента пути биосинтеза пиримидинов de novo. Восполнение пула пиримидинов с помощью уридина предотвращает вызванную ингибированием III комплекса ДЦМ клеточную смерть и частично восстанавливает клеточное деление. Аккумуляция р53 при ингибировании III комплекса ДЦМ происходит на фоне значительного уменьшения количества новосинтезированных рибосомных РНК и тРНК, но не уровня мРНК рибосомных белков L5 и L11. Эти данные позволяют предполагать участие механизма рибосомного стресса в стабилизации и активации р53. Показано, что подавление активности цитоплазматических ферментов NQO1 и NQO2 с помощью химических ингибиторов, а также методом интерференции РНК частично снижает аккумуляцию р53 при ингибировании III комплекса ДЦМ. Предполагается, что взаимодействие р53 с NQO1 и NQO2, способное защитить р53 от деградации в 20S протеосомах, вносит вклад в стабилизацию р53 при действии ингибиторов III комплекса ДЦМ.