ИСТИНА

Основные эпигенетические механизмы включают в себя метилирование ДНК и посттрансляционные модификации гистонов. Эпигенетические изменения в клетках вызываются целым рядом разнообразных факторов, к которым относятся лекарства, диета, токсины, различные патологии и старение. Эпигенетика чрезвычайно важна в патогенезе целого ряда заболеваний, включая воспалительные процессы. Функции митохондрий в воспалительных процессах эндотелия активно изучаются на протяжении многих лет, однако до сих пор неизвестно, какую роль выполняют эти органеллы в эпигенетических изменениях. Цель настоящего проекта – изучить роль митохондрий в эпигенетических изменениях эндотелиальных клеток. В результате выполнения Проекта планируется получить данные, подтверждающие функциональную роль митохондрий в формировании эпигенетических изменений, которые сопутствуют воспалительным процессам в клетках эндотелия. Ожидаемые результаты будут принципиально новыми и значимыми как с научной, так и с практической точки зрения.

The main epigenetic mechanisms include DNA methylation and posttranslational histone modifications. Epigenetic changes in cells are caused by a variety of factors, which include drugs, diet, toxins, various pathologies and aging. Epigenetics is extremely important in the pathogenesis of a number of diseases, including inflammatory processes. The functions of mitochondria in the inflammatory processes of the endothelium are actively studied for many years, but it is still unknown whether these organelles play role in epigenetic changes. The purpose of this project is to study the role of mitochondria in epigenetic changes in endothelial cells. As a result of the Project, it is planned to obtain data confirming the functional role of mitochondria in the formation of epigenetic changes that accompany inflammatory processes in endothelial cells. The expected results will be fundamentally new and significant from both a scientific and a practical point of view.

в результате выполнения Проекта ожидается получить принципиально новые результаты, связывающие митохондриальные функции и эпигенетические модификации в клетках эндотелия. С практической точки зрения, полученные результаты можно использовать для создания новых типов лекарственных средств, направленных на лечение или предупреждение эндотелиальной дисфункции. Основные ожидаемые результаты заключаются в определении действия трансмембранного потенциала митохондрий и уровня митохондриальных АФК на: (1) общий уровень метилирования геномной ДНК эндотелиальных клеток; (2) уровень метилирования ДНК в отдельных CpG островках промоторных областей генов ICAM1, IL-6, IL-8; (3) эпигенетические изменения на уровне посттрансляционных модификаций гистонов. Кроме того, планируется изучить сигнальные механизмы реализации наблюдаемых эпигенетических изменений. По результатам выполнения Проекта планируется опубликовать не менее двух статей в международных журналах, индексируемых WOS.

Имеющийся у коллектива научный задел по Проекту (указываются полученные результаты, разработанные программы и методы, экспериментальное оборудование, материалы и информационные ресурсы, имеющиеся в распоряжении коллектива для реализации Проекта) Ранее нами было обнаружено, что в клетках эндотелия митохондриально-направленные соединения, антиоксиданты и разобщители, снижают уровень экспрессии молекулы адгезии ICAM-1, а также цитокина IL-6 и хемокина IL-8. Этот эффект был связан со снижением активации транскрипционного фактора NFkB (Zinovkin et al., 2014). Вместе с тем, мы наблюдали стабильное снижение уровня экспрессии ICAM1 на протяжении многих клеточных поколений после обработки препаратами. Вполне вероятно, что данные соединения вызывали устойчивые эпигенетические изменения в клетках. Помимо изменений в экспрессии генов, нами также было обнаружено, что митохондриально-направленные соединения вызывали фосфорилирование киназы АМРК (данные не опубликованы), которая, как известно, активируется высоким уровнем АМФ и осуществляет фосфорилирование гистонов H2BS36 (Bungard et al., 2010) и О-гликозилирование H2BS112 (Xu et al., 2014). Эти факты также указывают на возможность реализации эпигенетического действия через митохондрии.