![]() |
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
Последовательное уточнение силовых полей является важной задачей для повышения качества предсказания структурных параметров и энергетики взаимодействия между мишенью и лигандом, что является ключевым фактором моделирования биологической активности молекул. Электростатическая составляющая является одним из наиболее важных вкладов в энергию взаимодействия, и дальнейшее повышение качества силовых полей невозможно без ее уточнения. Классические силовые поля, используемые на сегодняшний день, используют приближение изотропных атомных потенциалов для моделирования электростатических взаимодействий. Однако сегодня данная концепция уже исчерпала свои возможности. Для дальнейшего уточнения картины взаимодействий и построения силовых полей нового поколения, способных описывать более тонкие эффекты, необходима анизотропная модель атома. Одним из стандартных подходов для описания анизотропии свойств является мультипольное разложение, которое позволяет улучшать модели систематическим образом до достижения необходимой точности. Ранее для повышения точности и описания галогенового и халькогенового связывания была предложена мультипольная анизотропная модель атомов галогенов и серы, однако в некоторых случаях подобное улучшение требуется и для атомов азота и фосфора, часто встречающихся как в природных, так и в синтетических биологически активных соединениях. Данный проект посвящен построению подобной мультипольной модели для атомов азота и фосфора, как важнейших органогенных элементов, а также созданию подхода для быстрой и надежной генерации параметров построенной модели для произвольной молекулы в зависимости от химического окружения. Систематичность разрабатываемого подхода и его согласованность с существующими силовыми полями позволит применять его в рамках общепринятых протоколов поиска и разработки лекарств.
The systematic development of force fields is one of the important problems for successful modeling of the biological activity of organic compounds, namely, it is important to improve the quality of the prediction of the structure and energy for ligand-target interactions. The major part of the non-valency interaction energy is the electrostatic one, so the force field could not be amended without the consistent improvement in this part. Classical force fields used presently involve the isotropic atom approximation to evaluate the molecular electrostatic potential. However, this concept is seemingly exhausted its potential. Further refinement of the interaction picture within the force fields requires the anisotropic atom model to account for more subtle effects. The multipole expansion is one of the standard approaches to the description of anisotropy in properties. It permits the systematic improvement of a model until the required accuracy. The multipole anisotropy models were previously developed for halogen and sulfur atoms to reproduce the effects of halogen and chalcogen binding. Meanwhile, atoms of nitrogen and phosphorus, common for both natural and synthetic biologically active compounds, require similar description enhancements in some cases. The present project is focused on the development of the multipole models of the nitrogen and phosphorus atoms, being ones of the most important organogenic atoms, together with tools for the fast and reliable generation of the model parameters for the arbitrary molecule from the chemical environment of an atom. The systematic character of the model building approach would allow it to be used within the commonly approved drug design protocols.
Проект посвящен построению подобной мультипольной модели для атомов азота и фосфора, как важнейших органогенных элементов, а также созданию подхода для быстрой и надежной генерации параметров построенной модели для произвольной молекулы в зависимости от химического окружения. Систематичность разрабатываемого подхода и его согласованность с существующими силовыми полями позволит применять его в рамках общепринятых протоколов поиска и разработки лекарств.
Научный коллектив имеет глубокий мультидисциплинарный опыт, необходимый для успешного выполнения данного проекта. Имеется большой опыт теоретического описания зарядового распределения органических молекул. Разработано несколько подходов и предложен целый ряд методов расчета атомных зарядов. Есть опыт прикладных квантово-химических расчетов для оценки энергий взаимодействий малых молекул, а также для получения и исследования молекулярного электростатического потенциала (МЭП). МЭП явным образом использован в качестве эталонного потенциала для подбора параметров зарядовых методов. Проведены исследования по качественному и количественному описанию галогенового и халькогенового связывания в силовых полях молекулярной механики, а также оценочных функциях для виртуального скрининга и молекулярного докинга (AutoDock и AutoDock Vina). Коллектив обладает более чем 20-ти летним опытом моделирования физиологически активных лигандов и лекарственных препаратов с применением методов математической химии, построения корреляций “структура-свойство” и “структура-активность” (QSAR/QSPR), молекулярного моделирования — вплоть до проведения массированного виртуального скрининга и проведения молекулярно-динамических исследований. Некоторые из веществ, полученных в результате исследований, экспериментально проявили высокий уровень активности и успешно проходят доклинические испытания. Важным заделом для данной работы является проведенное сравнительное исследование различных возможных способов описания галогенового связывания и неклассического связывания атомов серы в рамках эмпирических подходов. На основании проведенного анализа, наиболее перспективным является атомно-центрированное мультипольное (до квадруполя включительно) описание электростатического потенциала тяжелого атома галогена.
грант РФФИ |
# | Сроки | Название |
1 | 7 февраля 2018 г.-31 декабря 2018 г. | Разработка методов учёта анизотропии электростатического потенциала гетероатомов в силовых полях для дизайна лекарственных веществ |
Результаты этапа: В результате выполненения первого этапа НИР выполнено следующее: 1. выбрана серия малых лекарствоподобрых молекул, отражающих типичное окружение атомов азота (III) и фосфора (III) в биологических системах; 2. произведен расчет и анализ распределения квантово-химического электростатического потенциала в приближении RHF/6-31G(d) вокруг аминного атома азота (III) и фосфора (III) на выборке малых лекарствоподобрых соединений. Выявлены особенности распределения потенциала, в том числе вызванные наличием у азота и фосфора свободной электронной пары; 3. построена серия мультипольных моделей атома азота и фосфора, отличающихся числом мультиполей, их симметрией и привязкой к каркасу σ-связей. Проведено сравнение способности изотропной зарядовой и анизотропных мультипольных моделей к количественно верному воспроизведению эталонного квантово-химически рассчитанного потенциала. В то время, как зарядовая модель способна учесть основные особенности электростатического потенциала (в т.ч. свободную электронную пару), мультипольные модели приводят к уменьшению среднеквадратической ошибки в 3-5 раз по сравнению с зарядовыми моделями. Это демонстрирует перспективность мультипольных моделей в качестве описания электростатических взаимодействий в силовых полях нового поколения; 4. построены качественные корреляции параметров анизотропных моделей от характеристик заместителей при атомах азота. Электроноакцепторные заместители предсказуемо уменьшают значение потенциала вокруг атома азота, причем в области электронной пары сохраняется более отрицательный потенциал по сравнению с другими направлениями. | ||
2 | 1 января 2019 г.-31 декабря 2019 г. | Разработка методов учёта анизотропии электростатического потенциала гетероатомов в силовых полях для дизайна лекарственных веществ |
Результаты этапа: В результате проведенных работ по второму этапу НИР выполнено следующее: 1. Опробован метод подбора параметров анизотропной модели, устойчивый к эффекту экранирования (например, алкильной группой). Исследованы корреляции анизотропных параметров от заместителей, на основании чего выявлено, что атомный диполь варьируется мало, поэтому его значение можно фиксировать при подборе, что улучшает определенность процедуры подбора. 2. Построение количественных корреляций анизотропных параметров с заместителями при атомах азота (III) с заместителями, сильно отличающимися по донорно-акцепторным свойствам. Сделаны выводы о предсказуемости анизотропных параметров, а также дана физическая интерпретация зависимости параметров от заместителей. 3. Пробное молекулярно-механическое моделирование систем, содержащих атомы азота (III), с использованием анизотропной модели электростатического взаимодействия совместно с параметрами силового поля GAFF (семейства AMBER). Исследованы различные направления взаимодействия атома азота с атомами кислорода и водорода молекулы воды, как типичные представители акцептора и донора водородной связи. 4. Подбор примера и прикладное молекулярно-механическое моделирование с использованием анизотропных электростатических моделей. Расчитаны анизотропные параметры для молекулы 3,7-диметил-3,7-диазабицикло[3.3.1]нонана в конформациях кресло-кресло и кресло-ванна. Вычислена разность энергий двух приведенных конформеров с применением анизотропных электростатических моделей и потенциала GAFF, а также проведено сопоставление результатов с результатами применения изотропных зарядовых моделей в том же силовом поле. | ||
3 | 1 января 2020 г.-31 декабря 2020 г. | Разработка методов учёта анизотропии электростатического потенциала гетероатомов в силовых полях для дизайна лекарственных веществ |
Результаты этапа: В результате выполнения этапа НИР получены следующие результаты: 1. Исследованы границы применимости мультипольного подхода. Выявлено, что мультипольный подход представляет хорошее приближения для большинства молекул. Исключение представляют молекулы, в которых представлены сильно различающиеся по электронным донорно-акцеапторным свойствам заместители. Для описания таких ситуаций предложена модель, в которой по каждой сигма связи N/P-X расположены дополнительные зарядовые центры по аналогии с решением, использованным ранее для описания галогенового связывания. Подход позволил учесть как выявленные области положительного электростатического потенциала за сигма-связями (сигма-дырки), так и анизотропию, вызванную наличием электронной пары азота или фосфора. Возможность раздельной настройки величины сигма-эффекта в предлагаемой модели естественным образом сочетается с теоретическим представлением о природе сигма-эффекта. 2. Разработан набор инструментов для получения и модификации анизотропных моделей, включая все модели, полученные в исследовании, исследователями вне рамок группы. 3. Направлены в печать две статьи по анизотропным моделям для соединений азота (III) и фосфора (III). Одна статья принята к печати. |
Для прикрепления результата сначала выберете тип результата (статьи, книги, ...). После чего введите несколько символов в поле поиска прикрепляемого результата, затем выберете один из предложенных и нажмите кнопку "Добавить".