ИСТИНА

Последовательное уточнение силовых полей является важной задачей для повышения качества предсказания структурных параметров и энергетики взаимодействия между мишенью и лигандом, что является ключевым фактором моделирования биологической активности молекул. Электростатическая составляющая является одним из наиболее важных вкладов в энергию взаимодействия, и дальнейшее повышение качества силовых полей невозможно без ее уточнения. Классические силовые поля, используемые на сегодняшний день, используют приближение изотропных атомных потенциалов для моделирования электростатических взаимодействий. Однако сегодня данная концепция уже исчерпала свои возможности. Для дальнейшего уточнения картины взаимодействий и построения силовых полей нового поколения, способных описывать более тонкие эффекты, необходима анизотропная модель атома. Одним из стандартных подходов для описания анизотропии свойств является мультипольное разложение, которое позволяет улучшать модели систематическим образом до достижения необходимой точности. Ранее для повышения точности и описания галогенового и халькогенового связывания была предложена мультипольная анизотропная модель атомов галогенов и серы, однако в некоторых случаях подобное улучшение требуется и для атомов азота и фосфора, часто встречающихся как в природных, так и в синтетических биологически активных соединениях. Данный проект посвящен построению подобной мультипольной модели для атомов азота и фосфора, как важнейших органогенных элементов, а также созданию подхода для быстрой и надежной генерации параметров построенной модели для произвольной молекулы в зависимости от химического окружения. Систематичность разрабатываемого подхода и его согласованность с существующими силовыми полями позволит применять его в рамках общепринятых протоколов поиска и разработки лекарств.

The systematic development of force fields is one of the important problems for successful modeling of the biological activity of organic compounds, namely, it is important to improve the quality of the prediction of the structure and energy for ligand-target interactions. The major part of the non-valency interaction energy is the electrostatic one, so the force field could not be amended without the consistent improvement in this part. Classical force fields used presently involve the isotropic atom approximation to evaluate the molecular electrostatic potential. However, this concept is seemingly exhausted its potential. Further refinement of the interaction picture within the force fields requires the anisotropic atom model to account for more subtle effects. The multipole expansion is one of the standard approaches to the description of anisotropy in properties. It permits the systematic improvement of a model until the required accuracy. The multipole anisotropy models were previously developed for halogen and sulfur atoms to reproduce the effects of halogen and chalcogen binding. Meanwhile, atoms of nitrogen and phosphorus, common for both natural and synthetic biologically active compounds, require similar description enhancements in some cases. The present project is focused on the development of the multipole models of the nitrogen and phosphorus atoms, being ones of the most important organogenic atoms, together with tools for the fast and reliable generation of the model parameters for the arbitrary molecule from the chemical environment of an atom. The systematic character of the model building approach would allow it to be used within the commonly approved drug design protocols.

Проект посвящен построению подобной мультипольной модели для атомов азота и фосфора, как важнейших органогенных элементов, а также созданию подхода для быстрой и надежной генерации параметров построенной модели для произвольной молекулы в зависимости от химического окружения. Систематичность разрабатываемого подхода и его согласованность с существующими силовыми полями позволит применять его в рамках общепринятых протоколов поиска и разработки лекарств.

Научный коллектив имеет глубокий мультидисциплинарный опыт, необходимый для успешного выполнения данного проекта. Имеется большой опыт теоретического описания зарядового распределения органических молекул. Разработано несколько подходов и предложен целый ряд методов расчета атомных зарядов. Есть опыт прикладных квантово-химических расчетов для оценки энергий взаимодействий малых молекул, а также для получения и исследования молекулярного электростатического потенциала (МЭП). МЭП явным образом использован в качестве эталонного потенциала для подбора параметров зарядовых методов. Проведены исследования по качественному и количественному описанию галогенового и халькогенового связывания в силовых полях молекулярной механики, а также оценочных функциях для виртуального скрининга и молекулярного докинга (AutoDock и AutoDock Vina). Коллектив обладает более чем 20-ти летним опытом моделирования физиологически активных лигандов и лекарственных препаратов с применением методов математической химии, построения корреляций “структура-свойство” и “структура-активность” (QSAR/QSPR), молекулярного моделирования — вплоть до проведения массированного виртуального скрининга и проведения молекулярно-динамических исследований. Некоторые из веществ, полученных в результате исследований, экспериментально проявили высокий уровень активности и успешно проходят доклинические испытания. Важным заделом для данной работы является проведенное сравнительное исследование различных возможных способов описания галогенового связывания и неклассического связывания атомов серы в рамках эмпирических подходов. На основании проведенного анализа, наиболее перспективным является атомно-центрированное мультипольное (до квадруполя включительно) описание электростатического потенциала тяжелого атома галогена.