|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
МОЛЕКУЛЯРНЫЙ ДИЗАЙН БИВАЛЕНТНЫХ (ДВОЙНОГО ДЕЙСТВИЯ) ЛЕКАРСТВтезисы доклада
- Авторы: Зефиров Н.С., Палюлин В.А., Зефирова О.Н.
- Сборник: Тезисы докладов кластера конференций по органической химии "Оргхим-2016", 27июня-1июля 2016, Санкт-Петербург(пос. Репино)
- Тезисы
- Год издания: 2016
- Место издания: Издательство ВВМ Санкт-Петербург
- Первая страница: 25
- Последняя страница: 26
- Аннотация: Концепция лекарств «двойного действия (“dual action” drugs) одна из основных в молекулярном моделировании и последующих синтезе и биотестировании. Для конструирования новых соединений с нейропротективным действием мы построили молекулярные модели всех доменов для открытой и закрытой форм метаботропных (mGluR1- 8) и ионотропных глутаматных рецепторов (NMDA и AMPA). Комбинация техники QSAR, искусственных нейронных сетей и молекулярного моделирования позволило найти структуры лигандов с высокой аффинностью к изучаемым рецепторам. Поиск активных структур привел к идее о специфичной блокаде кальциевых токов через NMDA рецепторы и одновременнном их слабом потенцировании через AMPA рецепторы. Эта гипотеза была успешно использована в дизайне нейропротекторов и усилителей когнитивных функций. Hit-соединений показали на модельных испытаниях на животных (“Morris water maze test”, деменция AD-типа, стимулируемая холинотоксином AF64A) существенное улучшение памяти при отсутствии психомиметических побочных эфектов. Во-втоых, на основе 3D структуры связывающих сайтов для позитивных модуляторов AMPA рецептора, серия новых бивалентных структур с новым скаффолдом была сконструирована на основе докинг-техники с ручным уточнением. Экстраординарная высокая активность 26 полученной серии бивалентных соединений была продемонстрирована экспериментально: соединения активны в пикомолярных концентрациях и имеют наивысшие показатели активности среди всех известных позитивных модуляторов AMPA рецептора. Лидеры прошли предклинические испытания и готовятся на клинические испытания. В третьих мы синтезировали гибридные (бивалентные) молекулы, содержащие колхицин связанный линкером с миметиками таксотера на основе адамантанового скелета. Полученные структуры обладают высокой цитотоксичностью (in vitro тест, клетки A549 человеческой карциномы) и двойным механизмом действия. Оптимизация привела к синтезу высокоактивных структур (N-(7-адамантил-2-окси-7-оксогептаноил)-N-деацетилколхицин имеет активность [EC50(A549) 6 нM], названными тубулокластинами из за их способности не только вызывать деполимеризацию микротрубочек но и промотировать образование стабильных тубулиновых кластеров, отличающихся от наблюдаемых под действием таксола и винбластина.
- Добавил в систему: Зефиров Николай Серафимович