|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ СИНТЕТИЧЕСКИМ ФРАГМЕНТОМ РЕЦЕПТОРА КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛИКИРОВАНИЯ НА ЖИВОТНОЙ МОДЕЛИ БОЛЕЗНИтезисы доклада
- Авторы: Аветисян А.В., Симонян Р.А., Зиновкин Р.А., Бобкова Н.В., Короев Д.О., Вольпина О.М.
- Сборник: Сборник научных трудов VI Съезда биофизиков России (16.09.2019 - 21.09.2019)
- Серия: ISBN 978-5-8209-1644-1
- Том: 2
- Тезисы
- Год издания: 2019
- Место издания: ООО Полиграфическое объединение "Плехановец" г. Краснодар
- Первая страница: 156
- Последняя страница: 157
- DOI: 10.31429/SbR6.2019.001
- Аннотация: Болезнь Альцгеймера (БА) является хроническим, социально-значимым, нейродегенеративным заболеванием, приводящим к потере памяти, деменции, распаду личности и смерти. Несмотря на значительный прогресс в изучении патогенеза, молекулярные механизмы возникновения и прогрессии спонтанно-возникающей спорадической формы БА до сих пор не выяснены. В качестве модели спорадической формы болезни нами были использованы мыши с бульбэктомией обонятельных луковиц (ОБЭ). У мышей через месяц после операции развивается нейродегенерация с характерными БА признаками, в том числе: потеря пространственной памяти, дисфункция митохондрий, нейровоспаление, окислительный стресс. Одним из ранних признаков БА является ухудшение функционирования митохондрий в участках мозга, отвечающих за оперативную память и обучение. Нейрональные митохондрии выступают одновременно в качестве мишени и участника нейродегенерации на ранних стадиях развития болезни, задолго до стадии отложения агрегированного амилоида-бета (Абета) в виде нерастворимых сенильных бляшек. Накопление Абета непосредственно в митохондриях приводит к нарушениям окислительного фосфорилирования, ингибированию дыхательных комплексов, генерации активных форм кислорода и, в конечном итоге, к инициации апопотоза. Дисфункция энергетического метаболизма, подавление активности комплексов дыхательной цепи были обнаружены в митохондриях неокортекса и гиппокампа у ОБЭ мышей. Энергетический дефицит сопровождался потерей пространственной памяти и повышением уровня Абета (1-40)в мозговых митохондриях животных. Развитие нейродегенерации у ОБЭ мышей приводил к нейровоспалению в гиппокаме и неокортексе с усилением экспресси провоспалительных цитокинов IL- - Известно, что существенную роль в развитии БА играет активация рецептора конечных продуктов неферментативного гликирования (RAGE), одним из лигандов которого является Абета. RAGE обеспечивает приток свободно циркулирующего в крови Абета в мозг через гематоэнцефалический барьер, усиливая накопление Абета при спорадической БА. Растворимые олигомеры Абета связываются с V-доменом рецептора, который опосредует нейротоксическое действие амилоида. Активация микроглиального RAGE посредством Абета приводит к инициации сигнальных каскадов, приводящих к нейровоспалению, дисфункции митохондрий, окислительному стрессу и гибели нейронов. С другой стороны, растворимая форма RAGE (sRAGE), генерируемой в норме протеолитическим расщеплением трансмембранного домена, связываясь с Абета, усиливает его транспорт из мозга в кровь,способствуя очистке мозга. Предположительно, синтетические пептидные фрагменты из экспонированных на поверхности областей эктодомена рецептора могут взаимодействовать с Абета в качестве мишени, как sRAGE. Нами были синтезированы короткие пептиды и введены интраназально ОБЭ мышам в течение 20 дней с целью защиты животных от нейродегенерации. Был выявлен синтетический пептид (60-76) с выраженным терапевтическим эффектом, способный восстанавливать не только нарушенную пространственную память ОБЭ мышей, но и функциональную активность митохондрий. В то же время не было положительного эффекта на нейровоспаление, на уровень экспрессии провоспалительных цитокинов. С помощью флуоресцентного титрования были определены константы связывания флуоресцентно меченых пептидов с Абета (1-40). В пользу гипотезы действия фрагмента (60-76) в качестве мишени для Абета свидетельствовало высокое сродство связывания пептида Flu-(60-76) с Абета (1-40). Таким образом, синтезированный короткий фрагмент RAGE, обладающий терапевтическим потенциалом, представляет интерес для разработки препаратов БА. Исследование выполнено при финансовой поддержке грантов РФФИ № 19-04-00624, № 19-015-00064
- Добавил в систему: Аветисян Армине Врежовна