|
ИСТИНА |
Войти в систему Регистрация |
ИСТИНА ИНХС РАН |
||
МИТОХОНДРИАЛЬНЫЕ НАРУШЕНИЯ И ИХ КОРРЕКЦИЯ СИНТЕТИЧЕСКИМ ФРАГМЕНТОМ РЕЦЕПТОРА КОНЕЧНЫХ ПРОДУКТОВ ГЛИКИРОВАНИЯ НА ЖИВОТНОЙ МОДЕЛИ БОЛЕЗНИ АЛЬЦГЕЙМЕРАстатья Тезисы
- Авторы: Аветисян А.В., Симонян Р.А., Зиновкин Р.А., Бобкова Н.В., Короев Д.О., Вольпина О.М.
- Сборник: СБОРНИК НАУЧНЫХ ТРУДОВ VI СЪЕЗДА БИОФИЗИКОВ РОССИИ: в 2 томах, том 2 – Краснодар: Полиграфическое объединение «Плехановец», 2019
- Серия: DOI: 10.31429/SbR6.2019.001 ISBN 978-5-8209-1644-1
- Том: 2
- Год издания: 2019
- Место издания: Полиграфическое объединение «Плехановец» Краснодар Краснодар
- Первая страница: 155
- Последняя страница: 156
- DOI: 10.31429/SbR6.2019.001
- Аннотация: Болезнь Альцгеймера (БА) является хроническим, социально-значимым, нейродегенеративнымзаболеванием, приводящим к потере памяти, деменции, распаду личности и смерти. Несмотря на значительныйпрогресс в изучении патогенеза, молекулярные механизмы возникновения и прогрессии спонтанно-возникающей спорадической формы БА до сих пор не выяснены. В качестве модели спорадической формыболезни нами были использованы мыши с бульбэктомией обонятельных луковиц (ОБЭ). У мышей через месяцпосле операции развивается нейродегенерация с характерными БА признаками, в том числе: потеряпространственной памяти, дисфункция митохондрий, нейровоспаление, окислительный стресс.Одним из ранних признаков БА является ухудшение функционирования митохондрий в участках мозга,отвечающих за оперативную память и обучение. Нейрональные митохондрии выступают одновременно вкачестве мишени и участника нейродегенерации на ранних стадиях развития болезни, задолго до стадииотложения агрегированного амилоида-бета (Абета) в виде нерастворимых сенильных бляшек. НакоплениеАбета непосредственно в митохондриях приводит к нарушениям окислительного фосфорилирования,ингибированию дыхательных комплексов, генерации активных форм кислорода и, в конечном итоге, кинициации апопотоза. Дисфункция энергетического метаболизма, подавление активности комплексовдыхательной цепи были обнаружены в митохондриях неокортекса и гиппокампа у ОБЭ мышей.Энергетический дефицит сопровождался потерей пространственной памяти и повышением уровня Абета (1-40)в мозговых митохондриях животных. Развитие нейродегенерации у ОБЭ мышей приводил к нейровоспалению вгиппокаме и неокортексе с усилением экспресси провоспалительных цитокинов IL- -Известно, что существенную роль в развитии БА играет активация рецептора конечных продуктовнеферментативного гликирования (RAGE), одним из лигандов которого является Абета. RAGE обеспечиваетприток свободно циркулирующего в крови Абета в мозг через гематоэнцефалический барьер, усиливаянакопление Абета при спорадической БА. Растворимые олигомеры Абета связываются с V-доменом рецептора,который опосредует нейротоксическое действие амилоида. Активация микроглиального RAGE посредствомАбета приводит к инициации сигнальных каскадов, приводящих к нейровоспалению, дисфункциимитохондрий, окислительному стрессу и гибели нейронов.С другой стороны, растворимая форма RAGE (sRAGE), генерируемой в норме протеолитическимрасщеплением трансмембранного домена, связываясь с Абета, усиливает его транспорт из мозга в кровь,способствуя очистке мозга. Предположительно, синтетические пептидные фрагменты из экспонированных наповерхности областей эктодомена рецептора могут взаимодействовать с Абета в качестве мишени, как sRAGE.Нами были синтезированы короткие пептиды и введены интраназально ОБЭ мышам в течение 20 дней сцелью защиты животных от нейродегенерации. Был выявлен синтетический пептид (60-76) с выраженнымтерапевтическим эффектом, способный восстанавливать не только нарушенную пространственную память ОБЭмышей, но и функциональную активность митохондрий. В то же время не было положительного эффекта нанейровоспаление, на уровень экспрессии провоспалительных цитокинов.С помощью флуоресцентного титрования были определены константы связывания флуоресцентномеченых пептидов с Абета (1-40). В пользу гипотезы действия фрагмента (60-76) в качестве мишени для Абетасвидетельствовало высокое сродство связывания пептида Flu-(60-76) с Абета (1-40).Таким образом, синтезированный короткий фрагмент RAGE, обладающий терапевтическимпотенциалом, представляет интерес для разработки препаратов БА.Исследование выполнено при финансовой поддержке грантов РФФИ № 19-04-00624, № 19-015-00064.
- Добавил в систему: Аветисян Армине Врежовна