КРИСТАЛЛОГРАФИЯ И МОЛЕКУЛЯРНАЯ ДИНАМИКА В АНАЛИЗЕ ВЗАИМОСВЯЗЕЙ СТРУКТУРЫ И ФУНКЦИИ G БЕЛОК-СОПРЯЖЕННЫХ РЕЦЕПТОРОВ: МЕХАНИЗМЫ АКТИВАЦИИ РЕЦЕПТОРОВтезисы доклада
Аннотация:G белок-сопряженные рецепторы – мишени половины лекарств и объекты мутаций, определяющих врожденные заболевания [1]. Часто считают, что для выяснения механизма активации достаточно провести молекулярно-динамические (МД) расчеты из кристаллографической структуры [2]. Однако это не объясняет конститутивную активность, направленный и обратный агонизм GPCR. Нами изучена корреляция между данными кристаллографии и МД, для чего 100-нс МД-конформации β2-адренорецептора [3,4] были спроектированы на пространство главных компонент, описывающих различия кристаллических структур неактивного и активного рецептора. Сравнение числа и относительного расположения областей блуждания на проекциях для рецептора без лиганда, с прямым и обратным агонистами объяснили упомянутые особенности GPCR. Аналогичные данные получены и для A2α-аденозинового рецептора [5].
Таким образом, связывание лигандов должно приводить к перераспределению предсуществующих конформационных степеней свободы рецептора, что является структурной основой различий между аффинностью и эффективностью лигандов и других особенностей GPCR.
[1] Stevens, R.C., Cherezov, V., et al. //Nature Reviews Drug Discovery, 2013, том 12, № 1, с 25-34.
[2] Shonberg, J., Kling, R.C., et al. //Bioorganic & medicinal chemistry, 2015, том 23, № 14, с 3880-3906.
[3] Novikov, G.V., Sivozhelezov, V.S., Kolesnikov, S.S., & Shaitan, K.V. //Journal of Receptors and Signal Transduction, 2014, том 34, № 2, с 104-118.
[4] Новиков, Г.В., Сивожелезов, В.С., Шайтан, К.В. //Молекулярная биология, 2014, том 48, № 14, с 3880-3906.
[5] Новиков, Г.В., Сивожелезов, В.С., Шайтан, К.В. //Биофизика, 2013, том 58, № 4, с 618-634.